精确诊断评估肝纤维化

戴锴　朱纪玲

肝纤维化是临床上各类病因引起的慢性肝病进行性发展的共同的重要病理过程，在未得到正规治疗的情况下，可逐渐发展为肝硬化甚至肝癌。由于轻中度肝纤维化常无明显特异性症状，仅有疲倦乏力、肝区不适、食欲不振和大便异常等，病情容易被忽略或者误诊。随着纤维化程度的加重，严重者出现皮肤、巩膜及小便的黄染，皮肤、黏膜、齿龈部位的出血等。病情进展到肝硬化阶段，患者可出现腹水、消化道出血、肝昏迷等严重并发症，逐渐丧失生活自理能力，严重影响患者的生活质量，威胁患者的生存寿命。但是，早期肝硬化还有逆转的可能。因此，肝纤维化的早期诊断及干预治疗，对预防各类肝病发展为肝硬化及肝癌具有重要的意义。

精确地诊断及评估肝纤维化程度，对于指导慢性肝病患者的治疗及预测预后至关重要。目前，临床上对于肝脏的评估手段主要包括生化检查、影像学检查及肝活检病理学检查。

肝脏的生化检查评估

正常的肝脏具有合成、解毒、代谢、分泌胆汁、免疫防御及肝脏再生、造血及调节循环血量的功能。当肝脏损伤或发生肝纤维化时，我们可以通过生化指标的变化来评估病情的严重程度。

1.反映肝脏合成功能的指标有人血白蛋白、前白蛋白、凝血因子（维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）、胆固醇及胆碱酯酶等。白蛋白是由肝细胞合成的，当肝脏功能受损时，人血白蛋白水平明显降低。由于白蛋白循环半衰期为3周，一旦白蛋白减少即表明肝病持续时间超过了3周。凝血因子是反映肝臟合成功能受损的早期指标。常用的反映凝血因子异常的指标主要有凝血酶原时间、凝血酶原活动度、凝血酶原国际标准化比率和部分凝血酶原时间测定等。严重性的肝病持续24小时内就可以观察到凝血酶原时间的延长。因此，白蛋白正常时，凝血因子指标可能提前出现降低。

2.反映肝细胞损伤程度的指标有谷丙转氨酶（ALT）、天冬氨酸转移酶（AST）、胆红素水平，以及评估胆汁淤积的血清γ-谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶。当肝脏处于炎症损伤期，上述指标可以显著升高。同时，这些指标也可以从侧面判断导致肝损伤的病因、病情发展及治疗效果。

3.在肝纤维化形成的病理过程中，当肝细胞受损时，细胞外基质（主要是Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅺ）含量明显增加且在基底膜和内膜下沉积;同时，受组织基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP-1/2）的负调控抑制了基质降解。因此，增多的细胞外基质不能发生降解，也成为肝纤维化发展的主要因素。在临床上，血清中细胞外基质成分如透明质酸、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白等，均可反映肝纤维化的发生情况。这就是临床医生常开具的“肝纤四项”检查，当四项指标出现升高时，则提示存在肝纤维化可能，另需要结合其他检查综合分析判断。这些指标也常用来评估患者肝纤维化的病情发展、治疗效果以及炎症活动情况。

4.其他指标。目前临床上还探索了一些评分系统或计算公式，来评估不同病因的肝纤维化程度及炎症分级。但评估的准确度尚需要验证，未被广泛应用于肝纤维化的临床诊断。

影像学检查

目前肝纤维化主要的影像学检查包括腹部彩超检查、肝脏硬度值测定、电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）。这些影像学检查可以动态监测肝纤维化的发生进展、了解有无肝硬化以及发现占位性病变并鉴定其性质。

1.腹部彩超检查。超声检查具有无创、价廉、实时显像的优势，便于反复进行，为最常用的肝脏影像学检查方法。超声可以观察肝脏及脾脏的大小、外形、实质回声，并能测定门静脉、脾静脉和肝静脉的内径及血流情况，发现有无腹水及其严重程度，从而判断有无肝硬化及门静脉高压;能有效发现肝内占位性病变，对于监测和发现早期肝癌至关重要。超声造影能更好地鉴别占位病变的性质。其局限性是图像质量和检查结果易受设备性能、患者肠道内气体和操作者技术水平等因素的影响。

2.肝脏硬度值测定。肝脏硬度值测定包括瞬时弹性成像（TE）、基于超声的声脉冲辐射力学（ARFI）和磁共振弹性成像（MRE）。其中，ARFI和MRE技术仍处于临床研究阶段。TE检查是无创诊断肝纤维化及早期肝硬化最简便的方法，已在美国、欧洲和亚太等地区与国家获得批准应用。但其测定值容易受肝脏炎症坏死、胆汁淤积和重度脂肪变等多种因素影响。病因不同的肝纤维化、肝硬化的诊断临界值也有所不同。因此，TE结果需结合患者病因、ALT及胆红素水平等指标由临床医生综合分析进行判读。TE与其他血清学指标联合使用可提高诊断的准确度。

3.CT和MRI。CT与MRI检查都可以用来评估肝纤维化，但两者的影像学特征均对肝纤维化诊断的敏感性比较低，对肝硬化的诊断具有较高的敏感性和特异性。CT及MRI均可以发现占位性病变，动态增强的CT及MRI检查则对肝脏恶性肿瘤的诊断具有极高的灵敏性和特异性。两者的重要区别在于MRI无放射性辐射。

肝活检病理检查

肝脏活组织检查（肝活检）是诊断及量化评估不同病因导致的肝脏炎症坏死及肝纤维化程度的“金标准”，有助于确定肝损伤的病因、明确有无肝硬化、判断预后，客观监测治疗效果。肝穿刺组织取样的长度应≥1.6厘米，宽度1.2～1.8毫米，至少含有8～10个完整的汇管区，方能反映肝脏全貌。临床上常在超声实时引导下进行经皮肝穿刺操作，以确保穿刺组织的质量，及穿刺操作的安全性。

针对肝穿组织的Laennec纤维化分期计分系统，将肝纤维化阶段分为0～3期，分别命名为无明显纤维化、极轻微纤维化、轻度纤维化及中度肝纤维化。分期的主要标准是根据纤维细间隔的厚度及数量，和汇管区纤维化的范围进行界定。当病变进展至肝硬化阶段时，肝组织病理中可出现明显的间隔，纤维间隔分隔包绕肝小叶致使小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，假小叶结构形成。当导致肝硬化的病因清除或者抑制时，炎症消退，部分肝纤维化或肝硬化的病变在组织学上可观察到一定程度的逆转。

虽然肝活检对于肝纤维化的诊断和评估意义重大，但其穿刺过程具有创伤性，且易引起多种并发症，目前无法作为肝纤维化的常规筛查手段。

综上所述，对于肝纤维化患者的诊断及评估，需要综合上述的生化检查、影像学检查，必要时在征得患者同意后行肝活检病理学检查做出判断。另外，临床医生通过询问病史以及辅助检查找到导致肝纤维化的病因，也对病情的诊断、治疗和进展具有重要意义。