开展抗菌药物科学化管理对碳青霉烯类药物使用的影响

张长平，田艳平，王 霞，朱晓红，刘 炜（首都医科大学附属北京佑安医院药学部，北京 100069）

目前细菌耐药已成为公共卫生面临的严峻挑战，耐药菌的发展速度已经超过抗菌药物研发的速度，合理使用抗菌药物是控制耐药的主要手段。碳青霉烯类药物主要用于重症感染患者，由于其在临床上的使用逐年增加，细菌对碳青霉烯的耐药率明显增加[1]，给临床治疗带来极大挑战。针对碳青霉烯类药物耐药的严峻形势，卫生行政部门提出抗菌药物科学化管理（antimicrobial stewardship，AMS）的策略，尤其对碳青霉烯类药物，确保其合理使用。AMS是通过多学科合作对抗菌药物进行精细化管理的全新管理方法，即“采用最佳抗菌治疗的药物选择、剂量和用药时间，以期达到临床治疗或预防感染的最佳结果并最大可能减少患者的药物毒性和耐药的产生”[2]。基于全国和我院碳青霉烯类药物的耐药趋势，我院于2019年1月起在肝病重症科对碳青霉烯类药物启动AMS，探讨AMS对碳青霉烯类药物合理使用的影响，以期为碳青霉烯类药物的长效精细化管理提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

将2018年全年内使用碳青霉烯类药物且未开展AMS的病例纳入干预前组，将2019年全年内使用碳青霉烯类药物且开展AMS的病例纳入干预后组。纳入使用碳青霉烯类药物大于1次的病例，排除使用碳青霉烯类药物仅1次的病例。

1.2 研究方法

回顾性分析干预前后碳青霉烯类药物及抗菌药物的使用金额、使用率、使用强度以及使用合理性的变化。其中使用率为碳青霉烯类药物和抗菌药物使用病例数各占出院病例的比例；使用强度（antimicrobial use density，AUD）通过WHO推荐的限定日剂量（defined daily dose，DDD）方法进行评价，AUD =用药频度×100/同期收治患者人天数，AUD值越大表示住院患者使用抗菌药物的广度和强度越大。用药频度（DDDs）=销售总量（g）/DDD；同期收治患者人天数=同期出院患者人数×同期患者平均住院天数。

1.3 干预措施

AMS依托于多学科会诊（multi-disciplinary treatment，MDT）模式开展，由医务处牵头，感染科、临床药学、微生物等部门专家组成。临床药师每日对碳青霉烯类药物医嘱开展干预与反馈，若判定合理则不再追踪监测；判定不合理，则与临床医生沟通，提供建议；疑问病例，提交AMS小组专家讨论，认为合理则临床继续使用，认为不合理则当日给出建议再反馈临床，继续追踪48 h；此外对临床进行培训教育和抗菌药物降阶梯、剂量优化等管理。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差或中位数表示，组间比较采用t检验或秩和检验；计数资料用“%”表示，组间比较采用χ2检验，P＜ 0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本情况

肝病重症科2018年共211例患者使用碳青霉烯类药物，平均年龄（58.06±14.18）岁；男性151例（71.56%），女性60例（28.44%）；有高血压糖尿病等基础疾病的48例（22.75%）。2019年共109例患者使用碳青霉烯类药物，平均年龄（57.12±11.40）岁；男性77例（70.64%），女性32例（29.36%）；有高血压糖尿病等基础疾病的23例（21.10%）。两组患者基本资料比较差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。

2.2 药品使用金额

对碳青霉烯类药物开展AMS前后，相关药品无重大价格调整，故因价格调整引起费用改变的因素已排除。干预后，碳青霉烯类药物使用金额较干预前下降了47.12%（P＜ 0.05）。同时，抗菌药物使用金额较干预前下降了29.55%（P＜ 0.05）。碳青霉烯类药物使用金额占抗菌药物总金额的比例由26.66%下降到20.01%，见表1。

表1 干预前后抗菌药物及碳青霉烯类药物使用金额比较Tab 1 Comparison of consumption sum of antibiotics and carbapenems before and after intervention

2.3 药品使用强度

对碳青霉烯类药物开展AMS后，抗菌药物和碳青霉烯类药物使用强度均显著下降（P＜ 0.05）；干预后较干预前分别下降了18.85%和45.84%，碳青霉烯类药物的下降幅度更显著，见表2。

表2 干预前后抗菌药物及碳青霉烯类药物使用强度比较Tab 2 Comparison of AUD of antibiotics and carbapenems before and after intervention

2.4 药品使用率

对碳青霉烯类药物开展AMS后，患者住院时长由（11.90±1.22）d降至（11.02±0.94）d。干预后抗菌药物使用率略微下降但无统计学差异（39.57%vs40.67%，χ2= 0.155，P= 0.694）；碳青霉烯类药物使用率显著下降（22.76%vs11.26%），下降幅度达50.53%，干预前后差异有统计学意义（χ2= 44.630，P＜ 0.05）。

2.5 用药合理性

开展碳青霉烯类药物AMS后，其用药合理性提高；干预前碳青霉烯类用药合理率为90.05%（190/211）；干预后其用药合理率为94.49%（103/109），但差异无统计学意义（χ2= 1.351，P= 0.245）。

3 讨论

AMS的两项核心策略是干预与反馈结合的前瞻性审核和处方集限制与预授权[2]，本研究采用的是前者。临床药师对使用碳青霉烯类药物的病例进行实时点评，以MDT模式汇总其他学科专家的意见，通过严控适应证、剂量优化、降阶梯、序贯治疗等方式，确保治疗效果的同时减少碳青霉烯类药物的使用。我院AMS管理小组对碳青霉烯类药物进行科学化的“选、管、用”干预，干预后碳青霉烯类药物使用合理率由90.05%提高到94.49%。本研究结果证实，前瞻性审核的策略可以促进合理用药，相较于处方集限制与预授权，前瞻性审核更可行有效[3]。

AMS的效果评估分为过程评估和结果评估，根据专家推荐本研究选用AUD、使用率和合理率进行过程效果评估，选择住院时长、药品使用金额进行AMS结果评估[4]，多维度评价开展AMS的效果。我院针对性地开展AMS后，碳青霉烯使用合理率提高的前提下，该类药物和抗菌药物的AUD明显下降，分别下降了45.84%和18.85%，前者下降更为显著；碳青霉烯类药物使用率也明显下降。意大利某医院[5]针对碳青霉烯类药物实施AMS后，也得到类似结果：抗菌药物使用率减少6.1%的同时AUD下降了5.3%，碳青霉烯类药物的使用率减少超过50%，AUD下降了80%。国内医院的管理经验也证实AMS干预后，在不增加感染相关事件的情况下，减少了目标药物的消耗[6]。本研究中结果评估的指标也呈下降趋势，由表1可知碳青霉烯类药物开展AMS后，在住院时长缩短的前提下，碳青霉烯和抗菌药物使用金额均较前明显减少。赵斌等[7]在评估碳青霉烯类抗菌药物管理效果时也得出类似结论。因此，从过程和结果两方面来看，针对碳青霉烯类药物实施AMS，可以合理限制碳青霉烯类药物的不当使用，减少消耗量[8]，节约医疗支出，效果显著，是防止碳青霉烯类药物滥用的有效措施。

近年我国碳青霉烯耐药G-菌快速增长，如肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率从2005年的3.0%快速上升至2019年的25.3%[9]。研究发现，常见G-菌对碳青霉烯的耐药率与碳青霉烯类药物消耗量呈正相关[10-11]。因此，控制碳青霉烯类药物的使用是延缓碳青霉烯耐药菌株出现的有效措施。针对美罗培南开展AMS的研究表明，药品消耗下降33%的同时，医院获得性多重耐药菌血流感染率及死亡率均下降[12]。一项长达5年对碳青霉烯类药物实施AMS的研究证实，碳青霉烯类药物消耗量下降的同时，医院获得性多重耐药菌感染发生率下降，耐药状况也得到很好的改善[13]。因此，长期持续开展碳青霉烯类药物AMS，对患者临床结局和耐药趋势将产生积极的影响。我院经过1年的管理，碳青霉烯类药物及抗菌药物消耗已明显减少，但由于是个别科室的试点管理，对于全院耐药生态的影响尚未可知，还需长期全面开展此项工作来验证AMS对耐药趋势的影响。

鉴于AMS发展的阶段、工作模式及资源的差异，我国尚处于摸索阶段，专家建议应尝试从重点药物（如碳青霉烯类药物）着手，开展干预措施，最终达到减少耐药的目标[4]。针对碳青霉烯类药物开展AMS，能有效控制碳青霉烯的消耗，节约医疗支出，促进碳青霉烯类药物的合理使用；但由于本研究样本量小、观察时间短，结果容易发生偏倚，此项措施能否持续有效，有待进一步扩大样本量进行深入探讨。