APRI与5-HT水平对肝切除术后肝衰竭发生的预测价值和影响因素分析

汝国栋 张纯宣 王垂芳 宋来高 汝琦

经流行病学调查发现，肝癌发病率在全球位居第六，每年因肝癌而死亡的患者高达60万，其中发展中国家约占82.0%[1]。有研究指出，我国肝癌患者大多是由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致[2]。针对肝癌，临床常采用手术方法治疗，譬如通过切除肝脏肿瘤以延长患者生存期的肝切除术。既往研究已证实，肝切除术后患者的生存质量可得到改善[3]。但同时也需预防术后肝功能衰竭的发生，这是导致患者围术期死亡的主要原因，降低了肝切除术的安全性，因此术前如何准确预测肝癌患者的肝功能至关重要。有研究表示，肝切除术后肝功能衰竭的发生可能与肿瘤直径、肝功能受损严重程度等因素有关[4]。也有研究指出，大范围肝切除是导致患者出现肝功能衰竭的重要原因[5]。但临床上对其影响因素尚存在争议，且缺少关于这方面的研究报道。故本次选取105例行肝切除术患者的临床资料进行回顾性分析，旨在探讨肝切除术后发生肝功能衰竭的影响因素及天冬氨酸转氨酶/血小板比值(APRI)与外周血5-羟色胺(5-HT)水平对其预测价值。结果如下：

资料与方法

一、临床资料

回顾性分析2017年2月至2020年3月诊治的105例行肝切除术患者的临床资料。纳入标准：①符合《原发性肝癌规范化诊治的专家共识》[6]中的肝癌诊断标准，经病理检查确诊；②临床资料完整；③年龄>18岁。排除标准：①存在肿瘤远处转移；②术前接受放疗、化疗及介入等治疗。105例受试者中男性56例(53.33%)、女性49例(46.67%)，年龄35～72岁，平均值(53.52±5.85)岁。Child-Pugh分级：A级49例(46.67%)、B级35例(33.33%)、C级21例(20.00%)。

二、研究方法

(一)调查内容及其方法 设计统一的病例调查表，由专业医师收集行肝切除术患者临床资料，包括性别、年龄、体质量、有无高血压和糖尿病史、术前丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、术前天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、血小板(platelets,PLT)、肿瘤数目、肿瘤直径、术前凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、术前白蛋白、术前Child-Pugh分级、手术时间、失血量、肝门梗阻时间、肝切除范围、术前APRI、术前5-HT等。

(1)Child-Pugh分级：评估内容包括一般状况、腹水、胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等，按照1、2、3分进行评估，总分为15分，其中A级表示5～6分，手术危险度相对较小，B级表示7～9分，手术危险度中等；C级表示≥10分，手术危险度相对较大。

(2)肝切除范围：根据国际肝胆胰协会发布标准将术中切除的肝段分为大范围肝切除(≥3肝段)与小范围肝切除(<3肝段)。

(3)检测方法：①肿瘤数目和肿瘤直径检测：于患者入院24 h内采用64排螺旋增强CT对肝脏进行扫描，记录肝脏的肿瘤数据及直径。②生化指标检测。于手术前2 d采集患者空腹静脉血5 mL，采用DT480生化检测仪检测ALT、AST；采用Sysmex XE-5000全自动血细胞分析仪检测PTL、白蛋白，计算APRI，其公式=[(AST/正常值上限)/(PTL×109/L)]×100；采用PUN-2048A凝血检测仪检测PT；采用ELISA法检测5-HT，试剂盒由武汉化酶生物有限公司提供。

(二)肝功能衰竭判断 ①肝功能衰竭判断标准：肝切除术后第5天血清胆红素>50 μmol/L，PT<1/2正常值范围或国际标准化比值>正常值范围。②肝功能衰竭分级标准：A级—实验室检查结果异常，但无需特殊处理或改变用药方案；B级—改变用药方案后病情相对稳定，无需行有创治疗；C级—改变用药方案后病情无改善，需行血液透析、人工肝支持等有创治疗。

(三)随访 于患者出院后开始随访，随访方式以电话、门诊复查等为主，时间为6个月，于术后第1个月、第3个月、第6个月进行随访。

三、观察指标

(1)观察105例患者术后肝功能衰竭发生率及死亡率。

(2)分析影响肝切除术患者术后发生肝功能衰竭的因素。

(3)对比两组术前APRI、5-HT表达量。

(4)评估APRI、5-HT预测肝切除术后发生肝功能衰竭的AUC值、敏感度、特异度。

四、统计学分析

结 果

一、手术结果

105例受试者中，经肝切除术治疗后出现肝功能衰竭共21例，百分比为20.00%，其中依据肝功能衰竭分级：A级14(66.67%)、B级5(23.81%)、C级2例(9.52%)。21例肝功能衰竭患者中经随访6个月，出现1例死亡，百分比为4.76%。

二、单因素分析

A组与B组在性别、体重、高血压、糖尿病、术前ALT、术前AST、肿瘤数目、肝门阻断时间比较中，差异无统计学意义(P>0.05)；而在年龄、肿瘤直径、术前PT、术前白蛋白、术前Child-Pugh分级、手术时间、失血量、肝切除范围比较中，差异具有统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 肝切除术患者术后发生肝功能衰竭的单因素分析

三、二分类Logistic回归分析

以“术后是否发生肝功能衰竭”为因变量(发生=1，未发生=0)，以“年龄、肿瘤直径(≥10 cm=1，<10 cm=0)、术前PT、术前白蛋白、术前Child-Pugh分级(C级=1，B级=2，A级=0)、失血量(>1 000 mL=1，≤1 000 mL=0)、肝切除范围(大范围肝切除=1，小范围肝切除=0)”为自变量，以“术前PT、术前白蛋白、手术时间”为协变量；经二分类Logistic回归分析显示，年龄、肿瘤直径≥10 cm、术前PT、术前白蛋白、术前Child-Pugh分级为C/B级、手术时间、失血量>1 000 mL、大范围肝切除为影响肝切除术患者术后发生肝功能衰竭的危险因素。详见表2。

表2 影响肝切除术患者术后发生肝功能衰竭的二分类Logistic回归分析

四、术前APRI、5-HT比较

A组术前APRI、5-HT高于B组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组术前APRI、5-HT比较

五、ROC曲线分析

APRI、5-HT预测肝切除术后发生肝功能衰竭的AUC分别为0.996、0.853(P<0.05)；敏感度分别为100.00%、81.00%，特异度分别为95.20%、84.50%。详见表4和图1。

讨 论

近年来，随着手术技术的进一步发展，临床医生将更多地关注患者术后并发症的预防。其中，肝功能衰竭为肝切除术后最为严重并发症，同时也是导致患者死亡的重要原因[7]。可能是因肝功能衰竭会使其他器官功能出现不同程度的损伤，而这些器官的损伤又会进一步加重对肝脏的损害，并且临床针对肝功能衰竭的治疗方法有限，效果也欠佳，故术后具有较高的死亡率。有数据显示，术后肝功能衰竭引起的死亡占术后总死亡率的18.0%～75.0%[8]。目前临床上对于引发肝功能衰竭的危险因素尚未明确。有研究指出，肝切除术后肝功能衰竭的发生可能与术中出血量、低蛋白血症、凝血功能异常等因素有关，通过加重对肝脏的损害，引起肝功能衰竭[9]。也有研究指出，肝功能衰竭可能与年龄、肿瘤直径等因素有关[10]。本文为了明确肝切除术后发生肝功能衰竭的影响因素，将上述因素纳入二分类Logistic回归模型中分析，结果显示年龄、肿瘤直径≥10 cm、术前PT、术前白蛋白、术前Child-Pugh分级为C/B级、手术时间、失血量>1 000 mL、大范围肝切除为影响肝切除术患者术后发生肝功能衰竭的危险因素。

表4 APRI、5-HT的预测价值分析

图1 APRI、5-HT的ROC曲线分析

年龄是影响很多疾病预后的危险因子，因年龄的增长，机体功能也会随之减退。在单因素分析中可见，肝功能衰竭者的年龄明显高于非肝功能衰竭者，提示年龄会在一定程度上影响肝细胞再生能力及引起残留肝细胞储备功能不足，最终诱发肝功能衰竭。肿瘤直径大小决定着肝脏手术切除面积，即肿瘤直径越大，切除范围也越大，残留肝细胞则越少。有研究指出，肝脏肿瘤直径>10 cm者的远期生存率低于肝脏肿瘤直径<10 cm者[11]。可能是因大直径肝癌肿瘤侵袭力更强，不仅会侵犯周围血管，还易形成癌栓，加重对肝功能的损伤。唐丽等[12]指出，PT异常、术中大量失血、手术时间与术后肝功能衰竭的发生密切相关，可能是因凝血功能异常，会导致患者术中大量出血，而大出血的发生又会导致肝组织缺血缺氧，产生大量炎症因子及自由基，造成肝脏造成再灌注损伤，增加肝衰竭发生率。而手术时间过长又会增加术中出血风险，并且长时间的手术离不开长时间的麻醉，而麻醉药物可损伤肝功能，引发术后肝衰竭。白蛋白是机体重要营养物质，由肝实质细胞所合成，当其含量减少说明肝功能受损，机体免疫力也会相应下降[13]。而Child-Pugh分级是临床量化肝脏储备功能的重要标准，其级别越高说明肝脏储备功能越差[14]。基于白蛋白与Child-Pugh分级的研究，本文认为两者之间具有密切联系，在Spearman相关性分析中可见，白蛋白与Child-Pugh分级呈负相关，即白蛋白含量越低，Child-Pugh分级越高，可能是因白蛋白的降低导致患者免疫功能低下，而受损的肝脏又会受到有害物质的进一步损害，最终引发肝功能衰竭。

术后肝功能衰竭的出现通常是由肝脏储备功能不足或肝再生不良等因素引起。基于此，术前如何准确判断术后肝脏储备功能和肝再生功能显得尤为重要，能为预测肝功能衰竭的发生提供重要依据。肝穿刺活组织检查为临床评估肝功能的重要方法，虽然是临床确诊肝纤维化或肝硬化的金标准，但属于有创操作，且存在取材不准及术中、术后出血风险，对于部分患者难以接受[15]。APRI于2003年首次提出，众多研究认为APRI可作为评估肝功能的客观指标[16-17]。在肝纤维化及肝硬化过程中，AST与PTL表现出相反的变化趋势。其中，线粒体的损伤会导致AST大量释放入血，出现血清中含量显著上升；而在此时，受肝硬化、门静脉高压等因素的影响，可引起脾功能亢进，破坏血小板，最终导致其含量下降。因此本文认为APRI会随着肝纤维化的严重程度而增大，可作为评估肝切除术后发生肝功能衰竭的指标。5-HT是一种储存于血小板内的物质。既往研究表示，5-HT在促进肝细胞有丝分裂中具有重要作用，能起到诱导肝细胞增殖[18]。研究结果显示，A组的5-HT含量低于B组，经分析可能与肝脏再生有关，而术前低5-HT表达又会引起术后肝功能恢复延迟，甚至出现功能衰竭等不良后果。基于APRI、5-HT的研究，本文将其纳入ROC曲线分析，结果显示APRI、5-HT预测肝切除术后发生肝功能衰竭的AUC分别为(0.996、0.853)；提示两者具有较高的预测价值，能较好地预测术后肝功能衰竭的临床结局。

综上所述，影响肝切除术后发生肝功能衰竭的危险因素为年龄、肿瘤直径、术前PT、术前白蛋白、术前Child-Pugh分级、手术时间、失血量、肝切除范围，可通过术前行APRI、5-HT检测，为预测肝功能衰竭的发生提供参考。本文为回顾性研究，且样本量较小，在数据收集和统计方面可能存在偏差，尚需大样本进一步研究。