4例接种疫苗后偶合癫痫（婴儿痉挛症）案例分析

黄蓉，王凤双，肖雷，唐莹，彭枭然，李春龙，管文奇，张松建

北京市顺义区疾病预防控制中心，北京 101300

疑似预防接种异常反应（adverse event following immunization，AEFI）是指在预防接种后发生的，怀疑与预防接种有关的不良医学事件，包括不良反应（一般反应和异常反应）、疫苗质量事故、接种事故、偶合症和心因性反应。《中华人民共和国疫苗管理法》第六章第五十二条［1］明确了AEFI的定义，即合格的疫苗在实施规范接种过程中或接种后造成了受种者机体组织器官或功能损害，是相关各方均无过错的药品不良反应。

AEFI发生原因十分复杂，需考虑多种因素并进行仔细的临床评估及判断，因此评估单个患者的因果关系极具挑战性。即使从流行病学角度分析，某些因素增加了患某种病的可能性，但也无法完全归因于该因素，具体到每个案例仍需进行单独评估［2］。本文对4例接种疫苗后出现的癫痫（婴儿痉挛症）案例进行因果关联评估分析，为今后判定预防接种后偶合癫痫（婴儿痉挛症）提供参考。

1 资料与方法

1.1资料 病例临床资料来源于2016—2020年顺义区接种疫苗后出现癫痫（婴儿痉挛症）后申请调查诊断的患儿病历，预防接种相关资料及实施经过由接种单位提供。

1.2A E FI因果关联评估 根据受种方申请调查诊断，顺义区疾病预防控制中心启动区级AEFI调查诊断专家组，对病例进行诊断。专家组成员包括神经内科学、疫苗学、流行病学、儿科学、免疫学专家等。专家组根据预防接种后不良事件个案因果关联评估法进行判断，包括AEFI诊断是否明确、是否可能有其他原因导致AEFI、AEFI与疫苗之间是否有已知的因果关联证据、是否具有有力证据排除因果关联、AEFI是否存在感染、在患儿中是否找到感染性病原体的证据、是否有接种部位感染的证据等［3］。

2 结果

2.1患儿基本情况 4例患儿发病年龄在3月龄~3岁之间。患儿家长自述患儿出生时均健康，4例患儿既往接种过14种疫苗共37剂次，均无不良反应发生。见表1。

表1 4例患儿既往接种疫苗情况Tab.1 Vaccination histories of four children with epilepsy（infantile spasm）

2.2发病诊疗情况 病例1：女，3岁时接种MPV-AC，4 d后突然晕倒，嘴唇发紫，双眼发直，呼之不应，四肢软，持续3 min后缓解，30 min后清醒，6 d后抽搐发作10余次，给予“IVIG 2 g/（kg·d），甲泼尼龙琥珀酸钠20 mg/（kg·d）*3 d”3疗程，效果不明显。脑电图显示为异常小儿脑电图；间歇期在双侧半球各导联同步、对称性出现大量高波幅2.0~3.0 Hz棘-慢波放电；发作期记录到8次癫痫发作，清醒期出现四肢或头颈部快速抖动一下，持续＜1 s，其中3/8继发双眼上视、伴双眼睑阵挛，四肢无强直，发作中呼之不应，持续50 s~10 min缓解。头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）报告显示：双顶脑室旁白质信号稍高，脑皮层信号轻度异常。脑脊液、自身免疫性脑炎相关抗体检查未见明显异常。出院诊断：①癫痫，Doose综合征；②上呼吸道感染。患儿家长自述患儿既往体健，否认家族遗传病史。

病例2：女，6月龄时接种DTaP和MPV-A各1剂，接种后1周内患儿运动发育倒退。头部MR平扫结果显示：髓鞘化落后，脑白质少，两侧脑室扩张，室旁异常信号-白状软化，脑沟增深，脑回细小，右侧顶可见一粗大增深的脑沟，胼胝体菲薄。脑电图监测结果显示：脑波发育落后，癫痫样异常放电。脑电图监测报告显示：异常婴儿脑电图，高度失律，监测到3次肌痉挛发作及1次可疑痉挛发作。头颅MRI报告显示：脑发育迟缓，胼胝体大部分缺如。诊断：婴儿痉挛症、癫痫，入院治疗1个月好转。

病例3：男，3月龄时接种DTaP和口服bOPV各1剂，接种后第2天出现发热，最高体温38.6℃，持续反复发热，诊断急性感染。血常规：CRP 12 mg/L↑，WBC 14.8×109/L↑，PLT 684×109/L↑，NEUT 7.42×109/L↑，LYMPH 5.46×109/L↑，MONO 1.65×109/L↑，给予头孢克洛、双金利咽及美林口服。入院治疗期间视频脑电图显示，间歇期：双侧后头部导联可见大量间歇性慢波，双侧后头部导联可见少量同步、非同步性低至中波幅棘（尖）-慢波，右侧著；发作期：监测中未记录到癫痫临床发作。脑电图显示为异常婴儿脑电图，异常脑电图Ⅲ，备注间歇期间歇性慢波，脑区性，双侧后头部；癫痫样放电，脑区性，双侧后头部，右侧著。头颅MRI报告显示：脑沟明显增宽，脑外间隙、前纵裂池增宽，印象：蛛网膜下腔增宽，双侧脑室饱满。患儿住院5 d，经综合治疗好转后出院。出院诊断：细菌性支气管炎、复杂型热性惊厥、癫痫、脑发育不良。

病例4：女，5月龄时接种DTaP和IPV各1剂，接种后13 h出现发热39.1℃，接种后12 d诊断呼吸道感染、细菌感染，接种后18 d出现抽搐。头颅MRI显示：双侧额颞叶脑沟明显；双侧脑室扩张，稍有变形，以后角显著。脑电图显示，间歇期：双侧半球各导联可见持续性、弥漫性慢波；双侧后头部、双侧颞区导联可见大量高度失节律表现；发作期：监测中记录到多次癫痫临床发作；相应脑电图示弥漫性低波幅节律，部分右侧著。患儿住院4 d，经综合治疗好转出院。出院诊断：癫痫（痉挛性发作、强直性发作、婴儿痉挛症）。

2.3流行病学调查情况 对4例病例均进行接种实施经过调查。疫苗温度均保持在2～8℃，符合北京市疾病预防控制中心疫苗储存要求；医用冰箱内未存放与疫苗无关用品；疫苗外观形状正常；疫苗储存、运输温度记录完整；疫苗外观正常，有批签发合格证书，疫苗和注射器均在有效期内。接种门诊及接种人员均有资质；接种前询问家长儿童身体情况，4例患儿家长均自述无药物等过敏史、无接种异常反应史等，患儿接种前均无不适症状；接种前门诊均已对患儿家长进行告知关于接种疫苗注意事项及可能出现的不良反应等；接种现场均符合北京市预防接种工作规范要求。未接到接种同批次疫苗其他人员的同类AEFI报告。

2.4调查诊断结论 调查诊断会由顺义区疾病预防控制中心汇报病例调查情况，与会专家根据患儿病历资料对患儿发病时间、发病经过，结合临床表现以及医学检查结果等进行综合分析，形成诊断结论，诊断专家组成员对诊断结论签署意见，4例患儿本次接种疫苗后所患癫痫（婴儿痉挛症）均不属于预防接种异常反应。见表2。

表2 4例患儿本次接种疫苗后所患癫痫（婴儿痉挛症）因果关联评估结果Tab.2 Evaluation on causal correlation of 4 cases of epilepsy（infantile spasm）after vaccination

3 讨论

癫痫是脑内神经元过度放电所引发的阵发性脑功能障碍，表现为失神、意识障碍、惊厥等，其病因复杂，可由遗传、脑内结构异常等因素引起，感染、疲劳、睡眠不足等也可诱发该疾病［4-5］。婴儿痉挛症属于癫痫的一种，发生率为（2~3）/10万，发病高峰一般为出生后4~7个月，发作间期脑电图呈高峰节律性紊乱，常伴智力发育迟滞或倒退［6］，其发病机制复杂，病因多样，遗传因素占重要地位。儿童需要接种的疫苗一般在出生后18个月内完成，本文4例患儿发病年龄在3月龄~3岁之间，按照北京市免疫规划程序，1岁以内儿童需接种14剂次疫苗，使得疫苗接种与癫痫（婴儿痉挛症）出现的时间可能会发生重合，因此难以判定癫痫（婴儿痉挛症）与免疫接种是否存在因果关系［7］。研究发现，许多病例存在其他病因导致癫痫性脑病，疫苗接种仅是一个触发因素，并非根本病因［8］。

病例1首次发作出现在接种疫苗后4 d，住院期间各项检查结果未提示与免疫相关，免疫治疗未有效控制病情发作，因此，免疫因素不是癫痫（婴儿痉挛症）发生的真正病因，脑发育不良、新生儿缺氧缺血性脑病等均可引起癫痫（婴儿痉挛症）［9］；DTaP、IPV为灭活疫苗，接种过程为无菌操作，且接种部位无红、肿、热、痛等局部感染症状，bOPV为口服减毒活疫苗，因此，接种DTaP、IPV、bOPV并不是病例3和4细菌感染的原因。研究表明，疫苗与儿童癫痫发作无因果关系，癫痫发作可能与疫苗接种所引起的发热有关［10］。病例3为不规则反复发热，持续时间较长，与接种疫苗后出现的发热热型不一致。4例患儿头颅MRI报告均提示，患儿脑结构发育异常，可能是4例患儿癫痫（婴儿痉挛症）的真正病因。关于疫苗相关脑损伤病例的研究发现，出现疫苗相关损伤的患者在接种前就已存在神经系统异常［11］。

不同病例中疫苗和AEFI之间的因果关系取决于证据的强度，以及是否存在可能导致这一事件的其他因素。导致对因果关系产生误解的常见情况包括疫苗接种后同一疾病的反复发作，或接种疫苗后疾病恶化。在生物学上看似合理的时间窗口内，在接种同一疫苗之后出现2次相同疾病的发作可能仅是巧合关联，特别是对于未特定诊断测试来确定病因的疾病［2］。本文3例患儿接种过DTaP，在疫苗接种后出现癫痫（婴儿痉挛症）的病例中，报道最多的也为百白破疫苗。但研究表明，百白破疫苗不会明显增加接种后急性脑病等严重疾病的发生［12］。有研究者通过统计模型验证百白破疫苗接种与癫痫（婴儿痉挛症）的相关性，结果显示，总体上百白破疫苗不会增加癫痫（婴儿痉挛症）致病率，仅是缩短了发作的潜伏期，无数据证明二者间存在因果关联［9］。意大利关于癫痫和疫苗的指南（2013年）中指出，疫苗不会造成无热惊厥和癫痫，无证据表明疫苗与癫痫综合征相关，在已经出现症状性的癫痫患儿中，不会增加疫苗相关不良反应风险［13-15］。

综上所述，本文4例接种疫苗后出现的癫痫（婴儿痉挛症）案例与疫苗接种仅是时间上的偶合，并非疫苗接种后的异常反应。