DAX1基因重复所致综合征型性发育异常1例

赵芷若,黎 萍,宋施仪,邢 杰,张云峰,李秀欣,田 婧

(吉林大学第二医院 发育儿科，吉林 长春130041)

性发育异常(DSD)是染色体核型、性腺表型和性腺解剖结构不一致的一大类遗传异质性疾病的总称。按照染色体核型作为主要分类标准，DSD分为：性染色体异常DSD、46，XX DSD和46，XY DSD这3类[1]。

1 临床资料

患儿女，8个月，因不会翻身于发育儿科就诊。患儿系第2胎第2产，胎龄39+6周剖宫产娩出，生后无窒息，出生体重2 500 g。母亲孕期营养良好，无特殊病史。孕期胎动少，产前胎心正常，胎盘、羊水、脐带未见异常。生后母乳喂养，无住院病史。患儿6个月会竖头。

家族史：父母非近亲结婚，姐姐12岁，已经月经初潮，身体健康，家族中无遗传病史，无不孕不育、闭经、外生殖器发育异常、隐睾等家族史。

体格检查：神清，身长70.2 cm(P50)，体重7.05 kg(P25-P50)，头围41 cm(P25-P50)，双手无特殊皮纹。心肺腹查体无阳性体征，四肢肌张力低下，关节韧带松弛，腱反射可引出。追视差，追听差，竖头可，不会翻身，不能独坐，不会爬，立位不能持重。双侧乳房B1期，腋毛A1期；幼女外阴，阴毛PH1期，无阴蒂增大和其他外阴畸形，两侧腹股沟区未触及包块。

辅助检查：肝功、肾功、心肌酶、离子无异常；血常规、尿常规无异常；乙肝两对半：表面抗体+，余正常；血尿遗传代谢筛查：未见异常；甲功5项：未见异常。上午7：00-9：00皮质醇、促肾上腺激素正常范围；性激素6项：卵泡刺激素1.06IU/L，黄体生成素小于0.03 IU/L，睾酮小于2.5 ng/dL，雌二醇3.58 pg/mL，孕酮0.16 ng/mL，青春期前水平。外生殖器男性化评分(EMS)：0分(完全女性表型)。0-6岁儿童神经心理发育评估提示运动、语言、社交、适应能力各能区全面发育迟缓。头颅MRI示双侧侧脑室旁白质异常信号，脑室系统增宽。肝、胆、脾、肾脏及肾上腺超声均未见异常；腹股沟区未探及类睾丸超声；相当于子宫的位置探及1.1 cm×0.5 cm实性低回声，未见明显宫腔线，双附件区未见明显异常回声。

因该患儿存在面容异常、全面发育迟缓，肌张力低下，经过充分告知建议行遗传学检测以明确诊断；签署知情同意书后，家属同意患儿行染色体微阵列检测，提取患儿外周血DNA，使用CytoScanHD/CytoScan750K进行全基因组范围扫描。外周血染色体微阵列结果回报：Xp22.33p21.1(168546-37348545)×2，Xp21.1q28(37348545-155233731) ×1，Yp11.32Yq11.223(118546-24985261)×1，Yq11.223q11.23(24985261-28458663)×2。为进一步核实，建议完善患儿外周血染色体核型，结果回报：46,XY,dup(X)(p22p21)。

结合患儿临床表现及遗传学检测结果，该患儿诊断为46，XY，性发育异常(DSD)，Xp22p21重复综合征。

2 讨论

46，XY DSD的病因复杂，涉及睾丸分化、睾酮合成或作用的所有相关因素，可由多种基因突变引起，发病率约为1/100 000[2]。46，XY胚胎性别发育是以SRY基因为中心的众多基因有序参与的复杂过程，而46，XY DSD患者主要以外生殖器男性化不足为特征，可有性腺发育异常，伴或不伴苗勒氏管结构。46，XY DSD临床异质性和遗传异质性均较大，在临床上常难以诊断。由于睾丸发育受SRY、WT1、DHH、SOX9、DAX1等多个基因严格的剂量、时空作用调控，这些基因的突变均能导致46，XY的性反转发育。

本文报道患儿在宫内胎动少，眼间距略宽，内眦赘皮，耳位低，鼻梁宽，嘴唇薄，可见悬雍垂分叉，外阴为幼女型，全面发育迟缓。外周血染色体核型为46,XY,dup(X)(p22p21)，染色体微阵列检测发现X染色体短臂2区37.2 Mb重复区域(168546-37348545)，Y染色体长臂1区3.5 Mb重复区域(24985261-28458663)。参照国际基因组CNV多态性数据库DGV、UCSC genome Browser(https://genome.ucsc.edu/)、DECIPHER以及ISCA数据库及相关文献判读CNV缺失区域，结合OMIM基因分析，该患儿Y染色体重复区域无致病性报道。Xp22.33p21.1重复的区域含有超过100个编码蛋白基因，依据美国遗传学与基因组学学会变异分类指南[3]标准判断，其中SHOX、OFD1、DMD、AP1S2、GLGN4、REPS2重复和全面发育迟缓/智力障碍有关，剂量敏感性性别反转先天性肾上腺发育不良基因重复(DAX1)可导致46,XY出现性发育异常。

DAX1(OMIM：300473)编码DAX1蛋白[4]，该基因表达在丘脑的腹内侧核细胞、垂体促性腺细胞、肾上腺皮质细胞、睾丸的leydig细胞及sertoli细胞、生精细胞，参与下丘脑-垂体-肾上腺/性腺(HPAG)轴的调控[5]。目前文献报道DAX1基因在人群中的突变率为1∶140 000-1∶1 200 000，以片段缺失、移码突变、无义突变和错义突变为主。DAX1基因单倍剂量不足或缺失可导致肾上腺皮质发育障碍、肾上腺皮质激素合成障碍、下丘脑促性腺激素释放激素细胞和垂体促性腺细胞发育障碍、生殖细胞的生精功能障碍及X连锁先天性肾上腺发育不良伴性早熟[6-7]。而有关DAX1重复的报道相对较少。

本次报道案例的患儿为46，XY核型，因DAX1双倍剂量，导致其性发育障碍表现为外形完全女性化。在46，XY的胚胎双潜能生殖嵴向睾丸分化的过程中，DAX1作为转录抑制因子调控SRY下游的SOX9基因[8]，促进睾丸的分化。DAX1单倍剂量可促进SOX9表达以维持睾丸分化通路；而在SRY正常表达的情况下，2个以上拷贝变异DAX1就会抑制SOX9表达，抑制睾丸发育。如图1所示，XY基因鼠研究也证实了DAX1在性别分化中存在剂量敏感性[9]：当该基因以单倍剂量存在时，能够促进睾丸的发育；当DAX1基因以双倍剂量存在时，则会致使雄性出现性别反转[7,10]。DAX1重复多倍剂量造成DSD的案例目前国内鲜有报道，国外报道过数例。Damien Sanlaville[11]报道的7月龄女婴染色体核型为46,X,der(Y) t(X;Y)(p21.2;p11.3)，存在DAX1基因出现2个拷贝，导致该患儿表现为46，XY，女性表型。Michela Barbaro[12]报道的46，XY核型两姐妹因DAX1多倍剂量造成的完全性反转，及另一例46，XY核型体内因Xp21区域重复(含DAX1基因)导致的性反转[13]，其中一例在青春期行腹腔发育不良性腺切除，病理提示为性腺母细胞瘤。Mary GarcíaAcero[14]于2019年报道的两姐妹Xp21.1-22.2(含DAX1基因)片段重复导致46，XY DSD。单纯DAX1重复所致46，XY DSD无身材矮小、智力障碍，常因为青春期发育延迟就诊行遗传学检测发现；而本例因为存在X染色体微重复出现全面发育迟缓行染色体芯片检测诊断为综合征型46，XY DSD。建议患儿父母和姐姐完善染色体核型，家属暂未同意。目前已发现30余个46，XY DSD致病基因[15]。结合该病例与文献报道，DAX1基因在胚胎性发育过程中发挥重要的作用且具有剂量敏感性的特点；DAX1基因重复是46，XY DSD确定的遗传学病因之一，因而建议所有46,XY DSD患者基因检测项目应常规包括DAX1基因，尤其是其拷贝数变化。

图1 DAX1调控性别分化模式图

本例报道患儿全面发育落后，建议其积极康复训练；监测盆腔/腹股沟超声，必要时需行盆腔MRI，检查完善血AMH、抑制素B水平监测，必要时行HCG激发试验，以监测腹腔异常性腺变化。该患儿还将面临青春期发育、社会性别的选择和判定，需要随访腹腔内发育不良的性腺组织变化，多学科综合决定是否需进行性腺切除、手术时机以及方式。