肠道微生物与中医痹病的联系

李湖帆 钟琴 马武开 曹跃朋 刘正奇 朱丹 陈昌明

【摘 要】 常见的中医痹病包括尪痹、痛风、骨痹、燥痹等，近几年来的研究发现，痹病患者多有肠道微生物失衡，文章就肠道微生物与常见中医痹病之间的关系进行总结归纳，发现有益生物的丧失、潜在有害生物的过度生长、总体微生物多样性的丧失是导致肠道菌群失调的主要原因，也在一定程度上诱发和加重痹病。肠道菌群代谢物、肠道细菌和中医痹病之间关系密切，在治疗和预防中医痹病方面具有巨大的潜力。

【关键词】 痹病；肠道微生物；尪痹；痛风；骨痹；燥痹；阴阳学说

痹病是指经络痹阻，气血运行不畅引起的以肢体关节疼痛、酸楚、麻木、重着以及活动障碍为主要表现的一类病症。《素问·痹论篇》指出：“所谓痹者，各以其时，重感风寒湿之气也。”根据感邪的季节和病位不同，分为皮痹、肌痹、脉痹、筋痹、骨痹五体痹。痹病尤其以痰浊、瘀血、水湿为要，此三邪可归于内因，相当于西医学中的机体发生不平衡，其中肠道微生物不平衡发挥着重要的作用。

人的肠道不仅是肠道微生物的栖息地，同时也是身体得到营养的主要场所。因此，肠道微生物与人的生活密不可分。肠道微生物是一个将营养和代谢联系在一起的复杂生态系统，在生理上对人体的所有器官和系统都具有普遍的意义，病理上对人体疾病发生有重要的影响。改变微生物群“失调”可以在具有一定遗传背景和环境因素的人群中诱发自身免疫性疾病。失调可以分为3类：①有益生物的丧失；②潜在有害生物的过度生长；③总体微生物多样性的丧失［1］。以下就常见中医痹病与肠道菌群的研究逐一描述。

1 尪 痹

尪痹多见于类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA），中医学认为，由于风寒湿热之邪留滞于筋骨关节，久之损伤肝肾阴血，病因有外邪侵袭和机体正气不足，基本病理改变为滑膜炎，从而引起关节软骨、骨和关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。西医学认为，RA是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病，现代研究普遍认为，RA患者存在肠道菌群失调，当肠道微生物的正常平衡被打破，肠道内的有益菌数量减少，有害菌数量和种类升高，与RA病情的发生、发展关系密切［2］。SUN等［3］发现，RA致病菌及其机会致病菌增多，产生的分泌物内毒素便可直接侵袭肠黏膜，打破肠黏膜的内外平衡，甚则肠道屏障受损，菌群穿透黏膜移位，机体及肠道的免疫反应失调甚至丧失，导致RA发生或病情加重。CHEN等［4］分别观察40例RA患者和32例健康对照组的肠道微生物，发现RA患者肠道微生物的多样性明显低于对照组，并且与疾病存在时间和血清类风湿因子水平有关，提示RA的发生与肠道菌群的多样性有着密切的关系。LIU等［5］比较15例RA患者和15例健康对照者粪便中的定量聚合酶链反应时发现，RA患者肠道菌群绝对数量增加，特别是肠道乳杆菌、乳酸菌和怀旧乳杆菌的数量在未治疗的RA患者中大量存在，提示乳酸菌群落与RA的发生、发展有潜在的关系。中医学从整体出发研究人体的平衡与失调问题，并通过中药使失调恢复平衡，与肠道微生物平衡有异曲同工之妙，大量医学研究对肠道微生物与RA的相互作用进行了数据分析，发现肠道微生物在遗传、功能和表型水平上都与RA密切相关。即与尪痹类似，人体肠道内的微生物群维持正常的种类、数量、分布，这种平衡状态由免疫系统与益生菌保护。由此可见，潜在有害的肠道微生物过度生长导致了RA的加重或者使健康人患RA的概率增加，如何避免RA的发生和病情加重，控制肠道菌群的过度生长可能成为潜在治疗方法。

2 痛 风

中医学中亦有“痛风”病名，朱丹溪《格致余论》就曾列痛风专篇，云：“痛风者，大率因血受热已自沸腾，其后或涉水或立湿地……寒凉外搏，热血得寒，汗浊凝滞。”中医学认为，其病机内因正气不足或劳倦过度，外因风寒湿热等邪气杂至，合而为痹。西医学认为，痛风是由于尿酸盐结晶在关节腔沉积造成关节炎，特征性病理改变是痛风石，特征性临床表现为急性关节炎反复发作，病变常易累及多个系统。XI等［6］研究雏鹅与痛风之间肠道菌群的相互作用，并试图破译肠道失调导致微生物失调和炎症进展的可能机制。对具有典型内脏痛风症状的15只雏鹅进行了筛选，并与15只健康雏鹅进行比较。结果痛风组全身脂多糖（LPS）浓度升高，与病情呈正相关。此外，还发现痛风雏鹅的肠道和肾脏同时存在炎症紊乱，并激活了LPS/TLR4/MyD88的炎症信号。GAO等［7］分析复方痛風口服液（CoTOL）的主要成分对小鼠尿酸和肠道菌群的影响，并对接种黄嘌呤脱氢酶产生菌的高尿酸血症小鼠模型进行了研究，探讨CoTOL对肥胖高尿酸血症小鼠尿酸和肠道菌群的影响。研究证明，CoTOL对高尿酸血症有良好的治疗作用，其机制可能与调节物质代谢和改善肠道菌群的结构和功能有关。ZHUANG等［8］通过由33例健康人和35例患者组成的队列研究，报告了痛风患者的肠道微生物在组织结构和功能结构上与健康人高度不同；痛风组显示普鲁士尼茨菌和假双歧杆菌明显增高；同时揭示痛风患者嘌呤降解和丁酸生物合成紊乱。在另外一个由15例组成的验证组中，通过17种痛风相关细菌建立诊断模型的准确率达到88.9%，同时发现丁酸生物合成减少，因此推测微生物指数可能是诊断痛风的可行方法。XING等［9］对90例原发性痛风患者和94例正常对照者的粪便标本进行DNA提取，通过变性梯度凝胶电泳（DGGE）获得原发性痛风组和正常对照组类杆菌和梭菌的分子指纹图谱，并对其多样性和相似性进行了进一步分析。研究结果显示，与正常人相比，原发性痛风患者类杆菌指数明显减少，梭菌明显减少。此外，类杆菌和梭菌的类群内相似性和类群间相似性较低。推测痛风可能引起类杆菌和梭菌的结构变化，而肠道优势菌群可能在原发性痛风的发生、发展中起重要作用。KONDRATIUK等［10］观察130例男性痛风患者的肠道微生物，试验组68例口服别嘌呤醇每日300 mg，加服益生菌片；对照组62例给予别嘌呤醇单药治疗。3个月后，试验组高尿酸血症恢复正常，对照组则尿酸偏高。推测联合用药可降低尿酸、白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子-α水平。经过3个月的治疗，试验组患者表现出疾病缓解的迹象，其特征是炎症活动减少，粪便微生物状况正常化，实验室标记物较对照组明显减少。以上结果表明，肠道功能失调导致肠道屏障丧失、肠源性LPS易位，通过对肠道微生物的干扰，能够对痛风的发生发展起到一定的作用。中医阴阳学说与现代微生物学的生态学平衡和失调论类似，“阴平阳秘”即物质与功能，阴与阳共处于相互对立、依存和转化的动态平衡中，当阴阳的平衡关系被打破，疾病就产生了，肠道菌群与痛风的关系在中医中也依于此，故将肠道微生物纳入痛风的诊断可能具有重要意义。此外，在肠道微生物的纵向研究中，从不同的伦理背景或饮食模式中跟踪肠道微生物的结构和功能活动（即中医阴阳学说），还能揭示痛风与肠道微生物群的本质，并有望为痛风的预防和控制提供新的途径。

3 骨 痹

骨痹多见于骨关节炎（osteoarthritis，OA），中医学认为，人体肌表经络遭受到外邪侵袭或外力损伤之后，气血运行不畅、经络不通，导致关节活动不利，不通则痛。西医学认为，OA是一种关节软骨进行性消失，骨质过度增生，临床上出现慢性关节疼痛、僵硬、肥大及活动受限的常见风湿病。BERTHELOT等［11］研究表明，OA患者血液中的多种休眠微生物可以在体外瞬间复苏，他们在生理上与OA和骨髓之间存在类似的死亡或活细菌的贩运。这与对照组不同，软骨下微生物能促进软骨愈合，并能转化代谢产物中具有免疫抑制作用的深层软骨基质成分，在OA中，早期软骨板血管生成可能进一步增强微生物靠近软骨深层的能力，可能导致软骨退化，软骨细胞表现遗传改变和OA遗传恶化。HUANG等［12］收集膝OA无代谢综合征和膝OA合并代谢综合征的病史、粪便和血液标本。在半月板韧带损伤发生前2周，将16S rRNA测序鉴定为微生物组成的每组人粪便标本混合移植到无菌小鼠体内，在第8周，观察组织学的严重程度和滑膜炎、全身炎症和肠道通透性。与其他各组比较，微生物组移植后全身炎症标志物平均浓度升高，肠道通透性增高，OA严重程度加重。这项研究清楚地建立了肠道微生物群与OA的直接连接，为探讨OA的发病机制和潜在治疗方法奠定了基础。CHEN等［13］观察艾灸对膝关节软骨损伤的改善作用以及其对肠道菌群的影响，将实验大鼠分为正常组、模型组、艾灸治疗组和双氯芬酸钠治疗组。

4周后，分别提取粪便总DNA，对16S rRNA基因V3～V4区进行高通量测序，分析肠道菌群的变化。结果表明，模型组软骨明显受损，肠道菌群丰富度和多样性降低。艾灸治疗对肠道微生物的某些特定种类有调节作用，同理，调节肠道菌群的组成，减少炎症因子的产生，可直接作用于膝关节软骨并促进其修护。SCHOTT等［14］发现，肥胖对OA的影响是由全身性炎症驱动的，而全身炎症的增加现在被认为是由肠道微生物群失调引起的。寡果糖是一种不可消化的益生前纤维，可以恢复肠道微生物群落的多样性，为治疗肥胖型OA提供了潜在的新方法。肠道肥胖与有益双歧杆菌的丧失有关，而促炎物种则大量增加。全身炎症特征以巨噬细胞迁移到滑膜和加速膝OA而达到高潮，特别是双歧杆菌，可减少炎症在结肠循环，保护膝关节。MOON等［15］发现，丰富的链球菌种类与膝关节疼痛的增加有关，他们通过对链球菌种类的绝对量化验证了这一点。并且在867例白种成人中复制了这些结果并深度研究，结果证明，这种联系是由膝关节局部炎症引起的。调节肠道微生物是治疗OA疼痛的一个可能靶点。早在《黄帝内经》就有中医藏象学说研究人体疾病与外界环境关系。根据“藏之于内，必观之于外”理论，应用大量抗生素、细胞毒性药、激素等药物导致正常的菌群发生紊乱。综上，肠道菌群失调可能与骨痹的发生、发展存在重要的关系，通过调节肠道微生物的平稳，为预防及治疗骨痹提供了新的思路。

4 燥 痹

燥痹多见于干燥综合征（Sj?gren syndrome，SS），是由燥邪损伤气血津液而致陰津耗损、气血亏虚，以心、肝、脾、肺、肾各脏及其互为表里的六腑、九窍特有的阴津亏乏表现为临床特征。西医学认为，SS是一种以侵犯外分泌腺，尤其是唾液腺及泪腺为主的慢性自身免疫性疾病，以灶性淋巴细胞浸润为病理特点，临床上主要表现为干燥性角结膜炎、口腔干燥症。DE PAIVA等［16］选取SS组10例，对照组12例，从粪便标本中分析细菌基因组16S rRNA，分析2组间微生物组分的差异及其与干眼症的相关性。与对照组比较，SS组表现出明显的肠道失调，肠道微生物区系失调与干眼症的严重程度有关，提示菌群结构差异在SS发病中起一定的作用。另外，他们发现类杆菌、普拉氏梭细菌和普雷沃氏菌属的丰度减少，而假丁弧菌、大肠杆菌、志贺菌和链球菌的丰度增加，放线菌和梭菌水平明显降低，放线杆菌门包括双歧杆菌和Collinsella属，通过调节胆汁酸和调节肠道病原体的毒力，对肠道健康起到有益的作用［16］。

WANG等［17］收取了18例SS患者的粪便样本，提取粪便样品的细菌总DNA，并进行PCR扩增，针对16S rDNA基因的V3～V4区进行高通量测序，得到3组肠道菌群生物信息数据，并对肠道菌群多样性比较：α多样性指数分析显示Shannon指数在A组和B组间，及A组和C组间差异有统计学意义（P < 0.05），通过菌群结构比较，在门水平和属水平上分析显示，3组肠道菌群主要菌门和菌属两两比较，差异有统计学意义（P < 0.05），

由此可见，肠道菌群的多样性与SS的发生有密切关系。中医扶正祛邪理论相当于微生态调节理论，人体微生态平衡与中医“邪正”相争机制的相关性，体现在人体内菌群及免疫功能的平衡与非平衡关系中，外邪入侵，正气奋起抗邪，常表现为邪正激烈斗争，随后邪退正虚或邪恋正虚。与之相对应的平衡被打破，燥痹的发病机制与肠道菌群的发病机制也类似，综上所述，燥痹的发生与其体内肠道菌群失调有重要的关系［18］。燥痹患者体内以共生菌丰富度下降、致病菌丰富度增加为主要表现的肠道微生物紊乱可能是其发病因素之一。因此，调节肠道菌群药物、粪便移植等影响肠道菌群结构及多样性的方法或许是治疗燥痹的新方案。

5 小 结

痹病的发生是正气不足，腠理不密，卫外不固，复感外邪所致。正气不足是内因，外邪侵袭是外因，内因是本，机体平衡被打破。西医学研究认为，痹病的发生与肠道菌群失调有着密切的关系，如何调理脾胃肠道就变得至关重要。脾胃为“后天之本”“气血生化之源”，保证了肠道的正常吸收，以维持肠道的微生物平衡，同时“内伤脾胃，百病从生”，大量进食海鲜、高胆固醇类食物、油炸类食品、碳酸饮料、烧烤类食物及肉类加工食品时，肠道菌群就会失去平衡，非有益菌大量滋生导致痹病的发生，肠道微生物与中医痹病的关系值得进一步研究。越来越多的生物医学研究文章报道了肠道菌群代谢物、肠道细菌和中医痹病之间的联系［19］。然而，饮食、细菌和疾病之间的确切关系很大程度上仍然是未知的。在治疗和预防中医痹病方面具有巨大的潜力。展望未来，肠道菌群领域可以利用粪便微生物区系与中医痹病的分子中介物进行深入的原因分析和代谢组学研究，以明确肠道微生物影响并诱发中医痹病的更多机制。同时中医强调“未病先防，既病防变”，通过观察肠道微生物与中医痹病的关系研究，为预防痹病提供了一定的思路，同时对于痹病的治疗也提供了一定的帮助。

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收稿日期：2022-05-08；修回日期：2022-06-22

基金项目：国家自然科学基金（81660811）；贵州省科技支撑计划项目（黔科合支撑〔2020〕4Y155号）；贵州省科技计划项目（黔科合平台人才〔2020〕2202号）；贵阳市科技计划项目（筑科合同〔2019〕-9-4-27号）；贵州省教育厅青年科技人才项目（黔教合KY字〔2018〕217）

作者单位：1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002；2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 550001

通信作者：陈昌明 贵州省贵阳市市东路50号，dychangming-chen@163.com