补肾益髓法治疗阿尔茨海默病的Meta分析

郝文杰　江海林　杨文明　李祥　魏涛华　杨悦　钱南南

【摘 要】目的：系統评价中医应用补肾益髓法治疗阿尔茨海默病（alzheimer's disease，AD）的临床疗效。方法：计算机检索CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、The Cochrane Library、EMbase和PubMed数据库，搜集关于中医补肾益髓法治疗阿尔茨海默病的随机对照临床试验，检索时限均从建库以来至2021年6月。根据纳入和排除标准筛选文献后采用Revman 5.4软件进行系统评价。结果：最终纳入研究20个，共1733例患者，其中补肾益髓法的中药治疗组879例，对照组854例。与对照组（盐酸多奈哌齐片或甲磺酸双氢麦角碱或脑复康片或复方吡拉西坦脑蛋白水解物片）相比，补肾益髓法的中药治疗组简易智力状态检查量表评分[MD=2.15，95%CI（1.30，3.00），P<0.001]和有效率[RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P<0.001]均明显高于对照组;补肾益髓法的中药治疗组AD评估量表-认知功能部分评分[MD=-4.14，95%CI（-5.56，-2.71），P<0.001]、日常生活能力量表评分[MD=-2.48，95%CI（-3.71，-1.26），P<0.001]和中医证候积分评分[MD=-5.23，95%CI（-7.27，-3.19），P<0.001]与对照相比均明显下降;不良反应的发生率两组差异无统计学意义[RR=0.56，95%CI（0.30，1.05），P=0.07>0.01]。结论：应用补肾益髓法的中药治疗AD可进一步改善患者的认知功能，提高患者生活质量和临床疗效，不良反应并未增加。但由于纳入研究的质量较低，上述结论仍需更多高质量随机对照试验加以验证。

【关键词】 阿尔茨海默病;补肾益髓法;Meta分析

【中图分类号】R749.1 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2022）15-0111-08

Bushen Yisui Method in the Treatment of Alzheimer's Disease：A Meta-Analysis

HAO Wenjie^1，3JIANG Hailin^2，3YANG Wenming^2，3*LI Xiang^2，3WEI Taohua^1，2，3YANG Yue^1，3QIAN Nannan^1，3

1. Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230038，China;2. The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine， Hefei 230031，China;3. Key Laboratory of Xin'an Medicine Ministry of Education，Hefei 230038，China

Abstract：Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of Chinese medicine in the treatment of Alzheimer's disease（AD）by Bushen Yisui Method. Methods The databases of CNKI， VIP，WanFang Data， CBM， The Cochrane Library，EMbase and PubMed，were searched by computer to collect randomized controlled clinical trials of TCM Bushen Yisui Method for the treatment of Alzheimer's disease. The retrieval time limits are all from the beginning of the database to June 2021. After literature selection， Revman 5.4 software was used for system evaluation. Results A total of 1733 patients， 879 patients in the treatment group and 854 patients in the control group，were included in 20 studies. Compared with the control group（Donepezil hydrochloride tablets or dihydroergocline mesylate tablets or Naofukang tablets or compound Piracetam brain proteolytic tablets）， the mini-mental state examination score[MD=2.15， 95%CI（1.30，3.00），P<0.001]and the effective rate[RR=1.23， 95%CI（1.16，1.31），P<0.001]of the Chinese medicine treatment group were significantly higher than those of the control group. The AD assessment scale- cognitive subscale score[MD=-4.14， 95%CI（-5.56，-2.71），P<0.001]， activities of daily living scale score[MD=-2.48， 95%CI（-3.71，-1.26），P<0.001]and TCM syndrome integral score[MD=-5.23， 95%CI（-7.27，-3.19），P<0.001]of the Chinese medicine treatment group compared with the control group was significantly decreased. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups[RR=0.56， 95%CI（0.30，1.05）， P=0.07>0.01].Conclusion The traditional Chinese medicine therapy of AD can further improve the patients' cognitive function， improve the patients' quality of life and clinical efficacy， adverse reactions did not increase. However， on account of the low quality of the included studies， more high-quality randomized controlled trials are needed to verify the above conclusions.

Key words：Alzheimer's Disease; Bushen Yisui Method; Meta Analysis

阿尔茨海默病（alzheimer's disease，AD）是一种以渐进性认知功能障碍和人格精神异常为主要临床表现的中枢神经系统变性疾病，多发生在老年和老年前期^[1]。流行病学调查^[2]表明，全球痴呆患者超过3000万，AD约占其中的36%，全球AD的患病率约为4.2%，并且随着年龄的增长而呈逐渐上升的趋势。其病因尚无统一结论，常由多种因素参与而致病。其诊断主要依据患者病史、临床特征、认知检查和精神状态，并排除其他痴呆原因来诊断。本病起病隐匿，早期极易被忽视而漏诊，而后期出现各种功能障碍，严重影响患者生活质量，甚至成为老年人致死致残的重要因素，给家庭及社会带来沉重负担^[3]。目前对于本病的治疗暂无特效药物，在临床治疗过程中除应用改善认知功能的药物外，还应该重视提高患者的生活质量^[4]。

阿尔茨海默病相当于古代医学中“神呆”“呆病”“健忘”“癫”“郁证”等。中医认为髓海空虚，元神失养;或邪扰脑窍，神机失用是其基本病机，其中以肾虚为本。肾主藏精生髓，肾虚不藏精，脑髓渐空，而出现元神失养。此外，痰浊瘀血、毒损火扰等病邪亦可留滞脑络，导致脑气与脏腑之气不相接，而出现神机失用^[5]。痰浊蒙窍又可以加重肾髓亏虚，肾虚髓减贯穿本病始终，故中医临证施治时十分重视补肾益髓法的应用，所谓“补肾即补髓”。脑髓充足，元神得养，则灵机记性得以恢复。本研究通过Meta分析评价补肾益髓法治疗阿尔茨海默病的临床疗效，以期为课题研究和临床决策提供进一步循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究对象：纳入符合AD诊断标准的患者。②研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。③干预措施：试验组包含从补肾益髓法拟制的任何形式的中药治疗;对照组采用 AD常规西医基础治疗，两组剂量不限。④结局指标：采用国际公认的痴呆评价量表，主要量表如下，认知功能指标：简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）、AD评估量表-认知功能部分（alzheimer's disease assessment scale- cognitive subscale，ADAS-cog）、临床总有效率;日常生活能力指标：日常生活能力量表（activities of daily living，ADL）。

1.2 排除标准 ①非中、英文文献;②非随机对照设计的临床试验;③干预措施不相关;④信息不全;⑤诊断不明确;⑥无可用指标;⑦重复发表的研究;⑧补肾益髓法指导的非中药治疗的其他中医操作治疗;⑨中药治疗不是以补肾益髓为主要功效的临床研究。

1.3 文献检索策略和方法计算机检索CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、The Cochrane Library、EMbase 和 PubMed数据库，收集中医补肾益髓法治疗AD的随机对照临床试验，检索时限均从建库以来至2020年8月。按照循证医学中PICOS原则，在上述数据库中进行检索。中文数据库检索词包括：P：阿尔茨海默病、阿尔茨海默症、老年性痴呆、痴呆;I：补肾益髓、补肾、益髓、养肾、滋肾、中医药、中医、中药、中西医结合;S：随机、临床评价、疗效、疗效观察。英文数据库的检索词包括：P： Alzheimer's disease、Dementia、Alzheimer; I：Bushen yisui、Bushen、Yisui、Yangshen、Zishen、Traditional Chinese medicine（TCM）; S：Randomized controlled trial、Randomized。检索方式采用主题词结合自由词。以中文数据库为例，检索策略为：①“阿尔茨海默病”或“阿尔茨海默症”或“老年性痴呆”或“痴呆”;②“补肾益髓”或“补肾”或“益髓”或“中医药”或“中西医结合”;③“随机对照”或“临床疗效”或“疗效观察”;④包括①②，主题词与自由词组合。

1.4 文献筛选和资料提取 由两位研究者独立筛选文献、提取数据并进行交叉检查，如有分歧，咨询第三方协助判断，缺乏资料尽量与作者联系补充。文献筛选共分为三步：第一步，剔除从不同数据库检出的重复文献;第二步，阅读文题和摘要，排除不相关文献（如动物实验、细胞实验等）;第三步，阅读全文，确定是否最终纳入。资料提取内容：①纳入研究的基本信息，包括第一作者、出版日期等;②研究對象的基本特征，包括年龄、性别等;③具体干预措施、结果指标等;④偏倚风险评价的关键要素。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价 两位研究者按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具进行偏倚风险评估。

1.6 统计分析 采用 RevMan 5.4软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应指标;计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）为效应指标。各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ²检验进行分析（检验水准为α=0.05），同时结合I²定量判断异质性的大小。若P>0.05，I²≤50%，则采用固定效应模型进行分析;反之，则采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献筛选流程和结果 初检出文献1065篇，经筛选后，最终纳入文献20篇^[6-25]，共计1733例患者。筛选流程图如图1所示。

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果 纳入研究的基本特征见表1，干预措施补肾益髓法的中药成分见表2，偏倚风险评价结果见表3。

[JZ]注：所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI（n=524）、WanFang Data（n=305）、VIP（n=126）、 CBM（n=101）、PubMed（n=3）、EMbase（n=2）和The Cochrane Library（n=4）。

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 MMSE 评分的比较 共有19个研究^{[ 6-7，9-25]}以MMSE为结局指标，患者1639例。异质性检验结果：I²=89%，P<0.001，納入研究异质，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，中药治疗组MMSE评分明显高于对照组[MD=2.15，95%CI（1.30，3.00），P<0.001]，组间差异具有统计学意义，如图2所示。

2.3.2 ADAS-cog评分的比较 共有9个研究^{[ 8-9，14-19，24-25]}以ADAS-cog为认知终点，包括901例患者。异质性检验结果显示I²=84%，P<0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，中药治疗组ADAS-cog评分明显低于对照组[MD=-4.14，95%CI（-5.56，-2.71），P<0.001]，组间差异具有统计学意义，如图3所示。

2.3.3 ADL评分的比较 共有15个研究^{[ 7-9，12，14-25]}以ADL为生活质量终点，包括1339例患者。异质性检验结果显示I²=82%，P<0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，中药治疗组ADL评分明显低于对照组[MD=-2.48，95%CI（-3.71，-1.26），P<0.001]，组间差异具有统计学意义，如图4所示。

2.3.4 中医证候积分的比较 共有6个研究^{[10，12，15，20，24-25]}报道了中医证候积分的改变，包括462例患者。异质性检验结果显示I²=86%，P<0.001，纳入研究异质，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，中药治疗组中医证候积分明显低于对照组[MD=-5.23，95%CI（-7.27，-3.19），P<0.001]，组间差异具有统计学意义，如图5所示。

2.3.5 有效率的比较 共有18个研究^{[6-12，14-17，19-25]}报道了治疗有效率，包括1520例患者。异质性检验结果显示I²=0%，P=0.52>0.1，纳入研究同质，故采用固定效应模型进行分析，结果显示，中药治疗组有效率明显高于对照组[RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P<0.001]，组间差异具有统计学意义，如图6所示。

2.3.6 不良反应的比较 共有5个研究^{[6，14-16，18]}报道了不良反应的发生情况。常见的不良反应包括腹胀腹泻、反胃、恶心、呕吐、失眠等。异质性检验结果显示I²=0%，P=0.51>0.1，纳入研究同质，故采用固定效应模型进行分析，结果显示，两组不良反应发生率差异无统计学意义[RR=0.56，95%CI（0.30，1.05），P=0.07>0.01]，如图7所示。

3 讨论

本病起病隐匿，目前真正的病因尚不明确。其发病机制主要包括淀粉样蛋白沉积、胆碱能假说、氧化应激与自由基受害和炎症机制四大类，其病理表现主要为神经炎性斑、神经元纤维缠结和神经元丢失三种表现^[6]。目前，临床上尚无特效药物治疗AD，主要包括药物的对症治疗和日常生活的细心护理两大方面。但是，AD所致的家庭和社会经济负担日益严重，因此对AD临床用药的研究亟需进一步深入^[7]。

中医认为本病病位在脑，但与肾的关系密切。脑髓乃人精神意识活动的物质基础，脑髓充足与否有赖于肾脏的主藏精生髓功能，肾精充足，则髓生有源，脑髓得养。《灵枢·海论》云： “髓海不足，则脑转耳鸣，胫痠眩冒，目无所见，懈怠安卧。”《素问·灵兰秘典论》云： “肾者，作强之官，伎巧出焉。”说明人的精神意识由“脑”“髓海”所主，肾精充足，脑髓得养，使人得以完成精细技巧的活动。《素问·宣明五气》云： “肾藏志。”“志”代表人的记忆力，说明肾中精气足则记忆力就强，反之则差。随着年龄的增长，肾“藏精生髓”“主志”的功能逐渐衰退，出现记忆及认知功能的下降。年老体衰、肾虚精亏，脑窍失养，发为痴呆。由此可见，肾虚髓空是阿尔茨海默形成基本病机。这为补肾益髓法治疗AD奠定理论基础，中医药在慢性疾病的防治过程中具有独特的优势，应用中西医结合的方法治疗AD可以延缓病情的进展，提高患者生活质量^[8]。

本研究纳入研究20项、1733例患者，均有明确的诊断标准及结局指标，均对干预前年龄、病程、MMSE评分等因素进行了基线一致性分析，组间具有可比性。在本研究中中医补肾益髓法对阿尔茨海默病被证实安全有效。有11项研究^{[7-8，15-19，21-24]}表明治疗后显著提高了患者MMSE评分;7项研究^{[8-9，15-18，24]}表明治疗后显著降低了患者ADAS- cog评分;11项研究^{[7-9，16-23]}表明治疗后显著降低了患者ADL评分;6项研究^{[10，12，15，20，24-25]}表明治疗后显著降低了患者中医证候积分;16项研究^{[6-8，10-12，14-17，19-24]}表明治疗后总有效率优于对照组;5项研究^{[6，14-16，18]}报道治疗后中药治疗组与常规治疗之间不良反应发生率差异无统计学意义。Meta分析显示：与常规治疗组比较，补肾益髓法的中药组能够提高患者的认知功能和临床有效率，且在提高患者生质量等方面具有优势。

4 小结

由于本次Meta分析所纳入的文献以中文文献为主，外文文献证据来源较少，样本量小，大样本和多中心研究较少，研究质量较低会使得结果易于产生偏倚，并且干预措施和结局指标的多样性使得结论的准确性和可靠性下降。未检索到灰色文献，可能存在发表偏倚。在大多数研究中，基于证据的方法存在缺陷，例如对随机分组方法的讨论不明确，对随机分配方案的含糊不清，并且没有使用盲法等，导致文献质量普遍较低。因此，在今后的临床研究中，应尽可能多地应用盲法，详细报告随机分配序列的产生、随机方案与研究中病例的退出和脱落情况，应采用公认的诊断与疗效判定标准进行研究对象的筛选和疗效的评估，最大程度地满足客观准确的临床研究要求。

参考文献

[1]杨文明.中西医结合神经病学临床研究[M].北京：人民卫生出版社，2019：297-309.

[2]BREWER G J.Metals in the causation and treatment of Wilson's disease and Alzheimer's disease， and copper lowering therapy in medicine[J].Inorganica Chimica Acta，2012（393）：135-141.

[3]滕羽鸥，时晶，曹天雨，等.丁苯酞软胶囊治疗阿尔茨海默病的有效性和安全性的Meta分析[J].中国循证医学杂志，2019，19（12）：1446-1452.

[4]田金洲.中国痴呆诊疗指南[M].2017年版.北京：人民卫生出版社，2018：134-135.

[5]常富业，王永炎，高颖，等.病络机制与痴呆证治述要[J].中医研究，2005，18（5）： 1-3.

[6]RABINOVICI G D，KARLAWISH J，KNOPMAN D，et al.Testing and disclosures related to amyloidimanging and Alzheimer's disease：Common questions and fact sheet summary[J].Alzheimer's & Dementia，2016，12（4）：510-515.

[7]王雨童，轩志东.阿尔茨海默的流行病学研究进展[J].中国实用神经疾病杂志，2015（20）：122-123.

[8]李一平，谢宁，王素.中医辨证论治阿尔茨海默病研究进展[J].中医学报，2020，35（3）：559-563.

[9]袁虎，张俊.阿尔茨海默病采用中药治疗临床效果观察[J].中医临床研究，2017，9（7）：93-95.

[10]呂少起，陈静.补肾健脑汤治疗老年性痴呆60例[J].山东中医杂志，2014，33（1）：30- 31.

[11]迟淑梅，沈涌.补肾填精益髓方联合西药治疗阿尔茨海默病临床研究[J].新中医， 2018，50（7）：71-74.

[12]胡小军，余长江，李俊，等.补肾通络汤治疗阿尔茨海默病40例的临床分析[J].中国实验方剂学杂志，2015，21（11）：182-185.

[13]朱俊新，徐慧平，叶杨.补肾益脑方治疗老年性痴呆35例疗效观察[J].海南医学， 2016，27（6）：1007-1009.

[14]李永宝.补肾益气治呆汤方联合复方吡拉西坦脑蛋白水解物片治疗阿尔茨海默病临床观察[J].实用中医药杂志，2020，36（1）：74-75.

[15]林宇栋，黄凯，韩素静，等.补肾益髓方对肾虚髓亏型阿尔茨海默病患者MMSE、ADL量表及内分泌指标的影响[J].阿尔茨海默病及相关病，2018，1（1）：33-37.

[16]黄凯，顾耘，韩素静，等.补肾益髓方治疗阿尔茨海默病的临床疗效观察[J].老年医学与保健，2018，24（1）：26-29.

[17]郭忠伟，陈杏丽，邢葆平，等.补肾益髓汤联合盐酸多奈哌齐治疗老年性痴呆30例[J].山东中医杂志，2011，30（10）：720-721.

[18]梁健芬，覃翠，杨波.补肾益智颗粒联合西药治疗阿尔茨海默病的临床观察[J].中西医结合心脑血管病杂志，2010，8（1）：39-41.

[19]梁新安，张贺，梁健芬.补肾益智颗粒联合盐酸多奈哌齐片治疗老年性痴呆64例观察[J].实用中医药杂志，2014，30（4）：291-293.

[20]何鲜艳，高晓峰，张治华，等.补肾益智汤辅助治疗肾虚痰瘀型老年痴呆症63例[J].浙江中医杂志，2016，51（5）：348.

[21]李强，张玉莲，林翠茹，等.补肾中药复方治疗肾虚证老年性痴呆的临床优势[J].中国中医基础医学杂志，2016，22（8）：1065-1067，1097.

[22]陈璐.补元聪脑汤治疗肾虚痰瘀型老年痴呆的临床研究[D].沈阳：辽宁中医药大学，2011.

[23]张鑫淼.参蓉益智汤联合安理申治疗肾虚血瘀型阿尔茨海默病的临床观察[D].太原：山西中医药大学，2020.

[24]张晓雷.加减地黄饮子治疗阿尔茨海默型痴呆（AD）的临床研究[D].哈尔滨：黑龙江中医药大学，2006.

[25]赵振.金匮肾气丸加味治疗老年性痴呆的临床研究[D].长春：长春中医药大学，2009.

[26]常富业，袁英，孙莹，等.精制醒脑散治疗老年性痴呆的临床研究[J].中华中医药学刊，2013，31（6）：1253-1255.

[27]张力，李方玲，马丽.六味地黄丸联合西药治疗轻、中度阿尔茨海默病的临床观察[J].世界中医药，2017，12（11）：2659-2661，2665.

[28]单霞，苟彩霞，胡克峰.盐酸多奈哌齐片联合补肾益智颗粒治疗阿尔茨海默病临床疗效分析[J].中外医疗，2017，36（15）：15-17.

（收稿日期：2021-12-01 编辑：黄丽君）