硝苯地平联合依诺肝素对重度子痫前期剖宫产的影响

段利利,张 婵,李志斌,王 林*,杨 红,张燕妮

1.空军军医大学第一附属医院妇产科,西安 710032;2.空军军医大学第一附属医院门诊部,西安 710032;3.西北妇女儿童医院产科,西安 710003

子痫前期是妊娠期的特有疾病,其中重度子痫前期患者的血压水平高达160/110 mmHg以上,血液黏稠度明显增加,随着孕期的延长常会引发肝肾功能及血管内皮功能损伤、神经系统及凝血机制异常等[1-2]。针对重度子痫前期临床上常给予解痉、镇静、控制血压水平、利尿等进行对症治疗,但因患者临床表现的差异性仍无法逆转孕妇高凝状态及并发症[3]。硝苯地平在重度子痫前期治疗中降压效果显著,且持续时间短,不降低胎盘血流量,但因患者血液的高凝状态常会导致胎盘的病理性改变,因此除了降压治疗外还需配合抗凝药物以改善血凝状态及胎盘血流供应,从而保证治疗效果,预防不良妊娠[4]。依诺肝素钠作为一种小分子肝素,在抑制血栓形成及促进血栓溶解方面作用显著[5]。本研究以110例重度子痫前期剖宫产术患者作为研究对象,探讨硝苯地平与依诺肝素钠联合应用的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以110例重度子痫前期剖宫产术患者作为研究对象,将受试者根据随机数字表法分为2组,对照组55例患者,年龄为21～38岁,平均(30.12±2.38) 岁,孕周为20～35周,平均(29.31±2.26) 周;体质量指数(BMI)为19～28 kg·m-2,平均(24.14±2.18) kg·m-2;新生儿体质量为1 560～2 632 g,平均(2 131.65±211.53) g;研究组55例患者,年龄为22～37岁,平均(31.37±2.63) 岁,孕周为21～36周,平均(30.32±2.42) 周;BMI为20～27 kg·m-2,平均(24.16±2.21) kg·m-2;新生儿体质量为1 558～2 645 g,平均(2 126.38±208.75) g。2组患者一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入标准及排除标准

(1)纳入标准:所有患者经临床相关检查符合《妊娠期高血压疾病诊治指南(2020)》解读中重度子痫前期相关的诊断标准[6],首次自然受孕分娩,单胎妊娠,年龄为22～40岁,子宫及附件发育正常,围产期均遵医嘱完成相关检查,精神状态良好,经医院伦理委员会批准同意,患者知晓本次研究目的后自愿签署知情同意书。(2)排除标准:合并其他妊娠期并发症、生殖系统畸形、严重的器质性病变、对本研究药物过敏、染色体异常、心血管疾病、多胎妊娠、精神认知障碍、治疗依从性差及临床资料不全者。

1.3 治疗方法

所有患者入院后均给予饮食指导、吸氧、镇静、监测心率与血压等,并将10 mL硫酸镁注射液(河北天成药业股份有限公司,规格:10 mL∶2.5 g)采用50 g·L-1的葡萄糖溶液500 mL稀释后静脉滴注以解痉。对照组患者在此基础上口服硝苯地平片(山东方明药业集团股份有限公司,规格:10 mg),每次10 mg,每8 h 1次。研究组患者在对照组治疗的基础上给予依诺肝素钠注射液(北京双鹭药业股份有限公司,规格0.4 mL∶4 000 AxaIU)皮下注射,每次0.1～0.6 mL,每日1次,连续注射5 d停药2 d,再开始下一周期的治疗,直至分娩结束。比较2组不同孕周及不同血压水平患者的治疗总有效率、治疗前后各凝血指标、血清因子与24 h尿蛋白水平变化以及不良妊娠结局发生率。

1.4 评价标准

(1)疗效评价标准[7]:显效:舒张压降至90～105 mmHg或收缩压降至140～155 mmHg,24 h尿蛋白下降0.6 g;有效:平均动脉压降低>30 mmHg,24 h尿蛋白下降0.3 g以内;无效:血压及24 h尿蛋白均无明显变化;总有效率=(显效例数+有效例数)÷总例数×100%。(2)血清因子:取患者空腹外周静脉血5 mL,离心10 min后取上层清液置于-80 ℃冰箱中保存备用。选择Model 680型酶标仪及配套试剂,用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清中血管性血友病因子(vWF)、妊娠相关血浆蛋白(PAPP-A)水平[8]。(3)凝血功能:选择Thrombolyzer XRM型全自动血凝分析仪及配套试剂,用ELISA法测定组织型纤溶酶原激活物(t-PA)及溶酶原激活物特异性抑制物(PAI-I)活性;用凝固法测定血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT),用血细胞分析仪测定血小板计数(PLT)、血红蛋白(HB),用免疫比浊法测定D-二聚体(D-D)及纤维蛋白原(FIB)水平[9]。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗总有效率

研究组在不同孕周及不同血压水平患者中的治疗总有效率均显著高于对照组,2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1和表2。

表1 2组患者不同孕周的治疗总有效率 (n=55)

表2 2组患者不同血压水平的治疗总有效率

2.2 各血清因子及24 h尿蛋白水平变化

治疗前2组患者vWF、PAPP-A和24 h尿蛋白水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后研究组患者vWF、PAPP-A和24 h尿蛋白水平均显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 各血清因子及24 h尿蛋白水平变化

2.3 各凝血指标水平变化

治疗前2组患者各凝血指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后研究组患者D-D、FIB、HB、PLT和PAI-I水平均显著低于治疗前及对照组,PT、APTT和t-PA水平均显著高于治疗前及对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 各凝血指标水平变化

2.4 妊娠结局研究组产妇及胎儿不良妊娠发生率均显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 不良妊娠结局

3 讨论

子痫前期是妊娠期并发症中的常见类型,发生率高达9.4%[10]。重度子痫前期患者常伴有严重的水肿、蛋白尿等,血管内皮功能受损严重,一旦治疗不及时则可导致多器官功能损害、昏迷、抽搐等症,甚至引发早产儿脑损伤,威胁到母婴的生命安全[11]。及时改善患者的凝血功能及血流状态、保证胎儿血氧供应是临床治疗的关键。

vWF作为一种促凝糖蛋白,可参与血小板的聚集促进血栓形成,而PAPP-A作为胎盘滋养层细胞产生的大分子糖蛋白化合物,其表达水平与血压呈正相关[12]。D-D可直接反映血液的高凝状态,PLT水平升高则会导致生物化学性的黏附聚合,促进血凝状态的发生及发展。PT与APTT可反映血浆中凝血因子水平,随着子痫前期病情的加重,PT与APTT会缩短,从而导致集体出现高凝状态,若高凝状态持续发展,则会增加血栓的形成风险,降低胎盘血流量,从而影响胎儿的血液供应,因此对于重度子痫前期除了降压、解痉治疗外给予抗凝治疗尤为必要[13-14]。

硫酸镁是临床上常用的解痉药物,主要通过释放镁离子而阻断血管连接处细胞及神经肌肉细胞释放乙酰胆碱,抑制交感神经节冲动传递,扩张血管以缓解小动脉痉挛,增加组织器官的血流供应[15]。硝苯地平作为一种钙离子通道阻滞剂,可选择性抑制血管平滑肌收缩,扩张周围动脉以降低血压水平,同时还可增加心脏指数,不降低胎盘血流量。另外硝苯地平还可通过阻断子宫平滑肌钙离子的转运来抑制其兴奋性,降低血小板凝集反应及凝血酶活性,调节凝血-纤溶功能,从而改善机体的高凝状态[16-18]。依诺肝素钠可结合抗活化凝血因子Xa改善抗凝血因子Ⅱa活性,抑制血栓形成,改善血凝状态及胎盘血流供应,不仅可保障胎儿营养及氧气所需,还可预防剖宫产术后深静脉血栓的形成[19-20]。

本研究结果表明,研究组在不同孕周及不同血压水平患者中的治疗总有效率均显著高于对照组,2组比较差异有统计学意义(P<0.05);提示联合应用依诺肝素钠更有利于降低血压水平,缓解蛋白尿症状,对提高分娩成功率、改善妊娠结局具有积极意义。结果表明,治疗前2组患者vWF、PAPP-A和24 h尿蛋白水平比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后研究组患者vWF、PAPP-A和24 h尿蛋白水平均显著低于对照组(P<0.05);治疗前2组患者各凝血指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后研究组患者D-D、FIB、HB、PLT和PAI-I水平均显著低于治疗前及对照组,PT、APTT和t-PA水平均显著高于治疗前及对照组(P<0.05);提示硝苯地平联合依诺肝素钠可有效增强抗凝作用,刺激血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物,诱导纤维蛋白溶解,抑制高血压对凝血因子的诱导,最终改善血液的高凝状态。另外,研究组产妇及胎儿不良妊娠发生率均显著低于对照组(P<0.05)。进一步说明硝苯地平联合依诺肝素钠可通过改善血液的高凝状态而提高胎盘血流灌注,保证胚囊的正常发育,从而降低不良妊娠发生率。综上所述,硝苯地平联合依诺肝素钠可有效改善患者的凝血功能,降低血清因子及24 h尿蛋白水平,改善妊娠结局,在重度子痫前期剖宫产术患者治疗中具有较高的应用价值。