同型半胱氨酸和血脂循环水平与动脉粥样硬化性缺血性脑卒中的相关性研究

张英杰 赵 波 刘 璇 冷慧层 尹 榕

1）解放军联勤保障部队第九四〇医院，甘肃 兰州 730050 2）甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730030 3）甘肃省中心医院，甘肃 兰州 730070

脑卒中已经成为导致人口残疾和死亡的主要原因之一［1］。尽管缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）的复发率较以往有所下降，但IS的发病率、患病率仍呈上升或上升趋势。只有预防和控制IS 的危险因素，才能降低IS 的发病率、患病率。以往研究表明，高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、血脂水平异常是IS 重要的危险因素［2-4］，但不同的TOAST（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）病因分型IS［5］与Hcy、血脂［包括甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、脂蛋白（a）、游离脂肪酸］之间的关系，相关研究结果不一致［4，6］。Hcy 和血脂具体成分（尤其LDL-C）与包括大动脉粥样硬化型（Ⅰ型）和小动脉闭塞型（Ⅲ型）的动脉粥样硬化性IS 关系密切［2，7-10］。研究发现，Hcy水平每增加1个标准差的遗传预测效益与Ⅲ型IS相关，而与Ⅰ型IS无关［7］，但也有研究显示，高Hcy 水平可能是TOAST 病因分型Ⅰ型IS 的潜在危险因素［2，8］。同时，血脂与动脉粥样硬化型IS的关联最强［4］，有研究表明，LDL-C水平升高与任何IS、Ⅰ型IS 和Ⅲ型IS 的发生风险均呈正相关，进一步行多变量分析时，这种相关则不存在［9］。而在另一项研究中，降低LDL-C 可能会预防Ⅰ型IS，但可能无法预防Ⅱ型或Ⅲ型IS［10］。考虑到Hcy和血脂循环水平是IS 可干预的危险因素，在动脉粥样硬化性IS患者中结果存在上述不一致，甚至差异，因此，本研究以急性期和非急性期包括TOAST 病因分型Ⅰ型和Ⅲ型的动脉粥样硬化性IS 患者为研究对象，探讨Hcy、血脂循环水平变化与动脉粥样硬化性IS的关系。

1 对象与方法

1.1 对象回顾性纳入2019-12—2021-05 在中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院住院治疗的急性期和非急性期动脉粥样硬化性IS患者。根据发病时间，定义急性期和非急性期分别为发病后1周内和发病后2周及以上［11］。

纳入标准：（1）年龄≥45 岁；（2）符合《中国急性缺血脑卒中诊治指南2018》诊断标准［11］；（3）符合轻型的急性期IS［美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分≤5 分］和神经功能恢复较好的非急性期IS［改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）评分≤2分］标准；（4）符合急性IS Org 10172 治疗试验（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）病因分型为大动脉粥样硬化型（Ⅰ型）和小动脉闭塞型（Ⅲ型）［5］的动脉粥样硬化性IS。

排除标准：（1）不能配合完成头部MR、CT 者；（2）存在脑干梗死、脑肿瘤、癫痫或痫性发作者；（3）近3 个月内有颅内感染、创伤性脑损伤、脑出血等中枢神经系统其他疾病史者；（4）近3 个月内有大手术史者；（5）存在严重脏器功能损伤（如急性肺部感染、心功能不全、肝肾功能严重受损）者。

1.2 资料收集收集所有入组患者的基线资料和实验室指标，其中基线资料包括年龄、性别、体重指数、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、入院前一直规律使用至少2 周药物史（包括阿司匹林及硫酸氢氯吡格雷等抗血小板药物、他汀类药物、降压药和降糖药）；血液实验室检查指标为Hcy、血脂［包括甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、LDL-C、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、脂蛋白（a）、游离脂肪酸］。高血压、糖尿病的诊断分别参照《中国高血压防治指南（2018 年修订版）》《中国2 型糖尿病防治指南（2020年版）》。

入院后随即或第2 天清晨空腹抽取患者外周静脉血，送至中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院检验科检测，其中血脂结果均为第2 天清晨空腹抽血检查获得。根据动脉粥样硬化性IS患者的发病时间，将所有入组患者分为急性期IS 组和非急性期IS 组。根据TOAST 病因分型分为4 个亚组，即急性期Ⅰ型IS 和Ⅲ型IS 组、非急性期Ⅰ型IS 和Ⅲ型IS组。

1.3 统计学分析采用SPSS 25.0 软件进行统计分析，用K-S 检验对计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，2组比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，2 组比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率（%）表示，2组比较采用χ2检验。Spearman 相关分析急性期和非急性期动脉粥样硬化性IS与Hcy、LDL-C的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性期IS 组与非急性期IS 组患者的临床资料最终纳入345 例患者，年龄（66.01±11.05）岁，男228例（66.1%），其中急性期IS组216例（包括31例短暂性脑缺血发作），非急性期IS组129例。非急性期IS 组患者入院前使用抗血小板药物、他汀类药物和降压药的比例更高，急性期IS 组Hcy 和LDL-C 水平均高于非急性期IS组，差异有统计学意义（Z值分别为—5.038、—3.969，均P＜0.01）。见表1。

表1 急性期IS组与非急性期IS组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data in acute IS group and non-acute IS group

2.2 急性期和非急性期IS各亚组间临床资料比较

2.2.1急性期和非急性期相同TOAST病因分型IS亚组间的临床资料比较：急性期Ⅰ型IS 组和非急性期Ⅰ型IS 组患者分别96 例、26 例，急性期Ⅲ型IS 组和非急性期Ⅲ型IS组患者分别120例、103例。在急性期和非急性期的Ⅰ型IS 两亚组间，非急性期Ⅰ型IS组患者入院前使用抗血小板药物和他汀类药物的比例更高（P＜0.01），但急性期Ⅰ型IS 组Hcy 和LDL-C循环水平高于非急性期Ⅰ型IS 组，差异有统计学意义（Hcy：Z=—2.329，P=0.02；LDL-C：Z=—3.078，P＜0.01）；在急性期和非急性期的Ⅲ型IS 两亚组间，非急性期Ⅲ型IS 组患者入院前使用抗血小板药物、他汀类药物和降压药的比例更高，但急性期Ⅲ型IS 组患者吸烟、饮酒的比例更高，且急性期Ⅲ型IS组Hcy和LDL-C 循环水平也高于非急性期Ⅲ型IS 组，差异有统计学意义（Z 值分别为—4.271、—3.064，P＜0.01）。见表2。

表2 急性期和非急性期相同TOAST病因分型IS亚组资料比较Table 2 Comparison of the data between IS subgroups of the same TOAST etiology type in acute and nonacute phases

2.2.2 急性期和非急性期不同TOAST病因分型IS各亚组间临床资料比较：在急性期Ⅰ型IS 和急性期Ⅲ型IS 两亚组间，急性期Ⅰ型IS 组患者年龄更大（t=—2.225，P=0.027），而急性期Ⅲ型IS 组载脂蛋白A1水平更高（Z=—2.596，P＜0.01），但载脂蛋白A1 循环水平的中位数在正常临床参考值范围内。在非急性Ⅰ型IS 和非急性期Ⅲ型IS 两亚组间，非急性期Ⅰ型IS组吸烟、饮酒、入院前使用抗血小板药物和他汀类药物的比例更高（P＜0.01），而非急性期Ⅲ型IS组游离脂肪酸水平更高（Z=—2.3132，P=0.021），但游离脂肪酸循环水平的中位数在正常临床参考值范围内。

2.3 Spearman 相关性分析Spearman 相关分析发现，急性期IS 与Hcy（r=0.278）、LDL-C（r=0.227）呈正相关（P＜0.01）。同时，急性期Ⅰ型IS 与Hcy（r=0.218）、LDL-C（r=0.296）呈正相关（P＜0.05），急性期Ⅲ型IS与Hcy（r=0.293）、LDL-C（r=0.219）也呈正相关（P＜0.01）。见表3。

表3 急性期动脉粥样硬化性IS与Hcy、LDL-C的Spearman相关分析Table 3 Spearman correlation analysis of acute atherosclerotic IS with Hcy and LDL-C

3 讨论

本研究通过对345 例动脉粥样硬化性（包括TOAST 病因分型Ⅰ型和Ⅲ型）IS 患者的Hcy 和血脂循环水平变化分析发现，Hcy和LDL-C的循环水平变化与TOAST病因分型Ⅰ型和（或）Ⅲ型的急性期动脉粥样硬化性IS均相关。另外，尽管总胆固醇、载脂蛋白B 循环水平在正常临床参考值范围内，但其在TOAST病因分型Ⅰ型和（或）Ⅲ型的动脉粥样硬化性IS急性期与非急性期各组比较中也存在显著性差异。

高Hcy血症诱导氧化应激、炎性反应、血管内皮功能障碍、平滑肌细胞增殖、内质网应激等，这些病理改变在动脉粥样硬化和脑卒中等多种疾病的发病机制中起非常重要的作用［8，12-15］。Hcy是卒中的独立危险因素［2-3，12，14］，但其引起卒中的确切机制尚不清楚。Hcy 促血栓形成作用和促氧化作用已被提出作为假设［6］。IS 作为一种异质性疾病，Hcy 在不同TOAST 病因亚型IS 中可能发挥特定作用，但相关研究结果并不一致［2-3，6-8，15］。在377例中国IS患者中，伴严重脑白质疏松症的Ⅲ型IS患者血Hcy水平最高［15］。在对英国黑人IS 的研究中，结果也是在伴脑白质疏松症的Ⅲ型IS 患者中Hcy 水平最高［3］。最近一项在健康人群中的研究显示，血Hcy 水平与包括血管源性腔隙病灶、脑白质病变体积、脑微出血、血管周围间隙扩大等脑小血管病相关［16］。也有研究显示，高Hcy 水平可能是TOAST 病因分型Ⅰ型，尤其是颅内大动脉狭窄IS的潜在危险因素［8］。一项中国队列研究显示，总Hcy 水平与全因病死率之间的关系仅在Ⅰ型IS患者中显著，而与Ⅲ型IS无相关性，说明在IS急性期总Hcy 水平升高可能对Ⅰ型IS 更有害，或总Hcy 水平在Ⅰ型IS 中升高，但在Ⅲ型IS 中较稳定［2］。尽管如此，最近一项孟德尔随机化研究支持Hcy 每增加1个标准差的遗传预测效益与Ⅲ型IS相关（OR=1.34，95%CI：1.13～1.58），而与Ⅰ型或Ⅱ型IS无关［7］。血管内皮损伤是小血管疾病发病机制中关键的一个过程［17］，结合Hcy的病理作用［8，14-15］，与颅外血管相比，脑微血管似乎对高Hcy 血症更敏感，因此，总Hcy 水平升高在Ⅲ型IS 中的作用较其他TOAST 病因分型IS和冠心病更加突出［7］。本研究发现，Hcy循环水平升高与TOAST病因分型Ⅰ型和（或）Ⅲ型的急性期动脉粥样硬化性IS 均相关，尽管其中的因果关系未进一步证明，但在急性期动脉粥样硬化性IS 患者中，Hcy循环水平确实升高。本研究也暂未发现Hcy在Ⅰ型与Ⅲ型IS之间存在差异。

血脂与IS的关系十分复杂。胆固醇水平与IS存在直接关系，不同TOAST 病因分型IS 与血脂的关系可能不同，动脉粥样硬化性IS 的关联最强［4］。最近两项孟德尔随机化研究发现，高水平LDL-C 会增加IS 的风险［9-10］。在YUAN 等［9］的研究中，通过单变量孟德尔随机化分析，LDL-C 水平升高与任何IS、Ⅰ型IS 和Ⅲ型IS 的发生风险均呈正相关，但进一步行多变量分析时，这种相关则不存在。而在HINDY 等［10］的研究中，降低LDL-C可能会预防Ⅰ型IS，但可能无法预防Ⅱ型或Ⅲ型IS。本研究显示，LDL-C循环水平升高与TOAST病因分型Ⅰ型和（或）Ⅲ型的急性期动脉粥样硬化性IS 均相关，但其中的因果关系未进一步证明。相关研究也暂未完全表明LDL-C是动脉粥样硬化性IS 的危险因素，尤其在Ⅰ型IS 与Ⅲ型IS 之间是否存在差异并不清楚［9-10］。本研究中急性期动脉粥样硬化性IS 患者LDL-C 循环水平确实升高，相较于急性期动脉粥样硬化性IS 患者，非急性期动脉粥样硬化性IS 患者服用他汀类药物比例更高，这可能引起非急性期动脉粥样硬化性IS 患者LDL-C、总胆固醇和载脂蛋白B水平更低，导致统计结果可能被放大。尽管本研究暂无法进一步探究上述原因，但有研究表明，使用他汀类药物降低胆固醇水平可以降低卒中（尤其IS）的风险［19］。另外，他汀类药物已被证明可有效降低LDL-C 水平，并对于非心源性IS 或短暂性脑缺血发作患者，当LDL-C下降≥50%或LDL≤1.8 mmoL/L（70 mg/dL）时，二级预防更为有效［4，18］。

Hcy与LDL-C之间是否存在潜在的关系，本研究尚不可知。在IS患者中，Hcy与血脂谱关系的研究尚有限，且存在争议［6，20］。KIM等［6］的研究表明，Ⅲ型IS患者Hcy水平与LDL-C水平呈负相关，可能与Hcy通过氧化低密度脂蛋白产生硫醇化低密度脂蛋白，抑制细胞内抗氧化酶，并降低一氧化氮的生物利用度有关。而LI 等［20］的研究运用Spearman 回归分析显示，脑梗死患者Hcy水平与LDL-C、甘油三酯、总胆固醇水平呈正相关。同时本研究发现，总胆固醇、载脂蛋白B、载脂蛋白A1 及游离脂肪酸循环水平变化与动脉粥样硬化性IS 可能存在潜在关系，但其循环水平的中位数均在正常临床参考值范围内，故未做深入探讨。

本研究表明，Hcy 和LDL-C 循环水平在TOAST病因分型大动脉粥样硬化型（Ⅰ型）和（或）小动脉闭塞型（Ⅲ型）的动脉粥样硬化性IS 急性期升高，同时总胆固醇、载脂蛋白B、载脂蛋白A1等循环水平变化可能与动脉粥样硬化性IS急性期也有关。

本研究优势在于，纳入的急性期动脉粥样硬化性IS患者为NIHSS评分≤5分的轻型IS患者，与纳入非急性期mRS 评分≤2 分的神经功能预后较好的动脉粥样硬化性IS 患者具有较好的呼应，并一定程度降低了中、重型急性IS 引起的严重急性应激反应和血液指标急剧变化等因素可能造成的干扰及偏倚。本研究也存在一些不足之处，首先，本研究为回顾性研究，且样本量较小、病例数不均衡可能影响统计效能。其次，由于纳入研究的急性期动脉粥样硬化性IS患者NIHSS评分≤5分，限制了本研究的结论推广到所有动脉粥样硬化性IS 患者。最后，缺乏健康对照组，无法评估急性动脉粥样硬化性IS 与Hcy、LDL-C 循环水平之间的因果关系。因此，在未来的研究中，应继续探讨神经功能缺损严重程度的急性动脉粥样硬化性IS 与Hcy、LDL-C 循环水平间的关系。