乳腺癌患者应用多西他赛血液学毒性影响因素分析

刘超然付南思马 洁 袁劲松（通讯作者）

（1.汕头大学医学院，广东 汕头 515000；2.深圳市第二人民医院，广东 深圳 518000；3.北京大学深圳医院，广东 深圳 518000）

恶性肿瘤已逐步成为我国主要公共卫生问题之一，近年来发病、死亡均呈持续上升态势。其中女性发病首位的是乳腺癌，每年发病约为30.4万，约占女性发病人群的17.10%；死亡病例约7万例，占女性全部恶性肿瘤死亡的8.2%[1]。在药学查房工作中，有医生提及患者在应用多西他赛治疗过程中，毒性反应发生率有所差异，希望能够探究其影响因素，指导临床合理用药。

多西他赛作用于人体微管或微管蛋白系统，起到杀灭肿瘤细胞的作用，上市时批准用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌，常用剂量为75～100mg/m2，目前已被批准用于非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌等多种实体瘤的治疗。血液学毒性是多西他赛的剂量限制毒性反应，且严重的血液学毒性在亚裔人群比在西方人群发生更频繁[2]，即使降低给药剂量，亚裔人群发生严重血液毒性的风险仍高于西方人群。本文拟探究多西他赛毒性反应高危因素，制定适用的乳腺癌患者药物监护计划，为制定个体化治疗方案提供参考，为探索多西他赛精准治疗提供方向。

1 资料与方法

1.1 资料来源 采用病例对照研究，回顾性分析方法，收集我院甲乳外科2020年1月1日至2020年12月31日出院的，应用过多西他赛治疗乳腺癌新辅助化疗及辅助化疗患者206例。

1.2 资料收集 通过医院信息化系统（HIS）收集患者一般资料，包括患者基础诊疗信息；不良反应观察指标，包括白细胞计数、中性粒细胞计数、血小板计数等项目。所有数据均双人核对，保证数据的准确性。

1.3 不良反应评价及分组 本研究中的不良反应评价按不良反应评价标准（CTCAE）5.0版评估。治疗周期内曾发生I级及以上血液系统不良反应，则将该病例归纳至研究组；治疗周期内未发生I级或以上血液系统不良反应，则将该病例归纳至对照组。

1.4 统计学方法 采用EXCEL录入患者一般指标及不良反应观察指标，采用SPSS25.0统计软件进行数据分析，不良反应相关性单因素分析应用χ2检验或t检验；不良反应多因素分析使用logistic回归分析。

2 结果

2.1 多西他赛相关血液系统不良反应单因素分析本研究共纳入206例应用多西他赛进行治疗的乳腺癌辅助化疗或新辅助化疗的女性患者，研究组55例（26.70%）患者在治疗过程中出现一种或多种I级或以上血液系统不良反应，如白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低；对照组151例（63.30%）患者，在应用多西他赛治疗过程中未出现相关不良反应。将研究组55例患者与对照组151例患者进行单因素比较，患者是否高龄（年龄≥50岁）、方案中是否含铂对血液系统不良反应有影响（P＜0.05）。见表1

表1 血液系统不良反应单因素分析[例数（%）]

2.2多西他赛相关血液系统不良反应影响因素回归分析 将单因素分析中具有统计学的因素纳入Logistic回归分析进行多因素分析，发现方案中是否含铂是具有统计学意义（P＜0.05）。见表2

表2 血液系统不良反应多因素分析

3 讨论

多西他赛在乳腺癌的治疗中十分重要，是众多治疗方案的重要组成药物。越来越多的研究发现多西他赛在不同人群间的血液学毒性发生率及严重程度存在差异[3]，造成毒性差异的原因尚不明确，可能与ATP转运结合蛋白、CYP代谢酶、α1糖酸蛋白的差异有关[4]，因其影响了药物的代谢、转运、排泄等途径，从而影响药物暴露，进而影响药物的疗效及不良反应。其他可能的因素包括，年龄、体重指数、白蛋白水平、血红蛋白水平等[5]。因此，期望从易获得临床检查指标中，探究导致多西他赛血液毒性发生的相关因素，筛选出高危患者进行重点药学监护，降低不良反应发生率，获得更好的疗效。在本研究中，回顾性分析206例病历资料，根据不良反应发生情况，将其分为研究组和对照组。在单因素分析中，患者年龄是否≥50岁与方案中是否含铂，差异具有统计学意义（P＜0.05）。将相关因素进行回归分析后，方案中是否含铂是血液系统不良反应发生的独立危险因素（P＜0.05）。

铂类为细胞周期非特异性化疗药物，可能引起血液学毒性、胃肠道毒性、神经毒性等全身各系统不良反应。乳腺癌中应用较多的是顺铂及卡铂，卡铂对骨髓抑制的作用较强，引起白细胞、粒细胞、血小板减少的概率最高。多西他赛联合铂类应用，可能增强了方案的血液毒性的强度，增加了血液不良反应发生率。

本文为回顾性分析，基线数据有限，研究样本数量有限，所得结论难免存在片面性。未能探究多西他赛联合铂类较单独应用铂类药物的血液毒性差异。但仍有其创新的临床意义，针对年龄≥50岁，多西他赛联合铂类治疗的患者，需要药师加强关注，根据其治疗耐受情况，及时给予升白药物对症预防或治疗，必要时调整方案治疗药物剂量。