枳壳的药理研究进展

江宝瑞 丁宏 王跃 伍友玉 钱凯

摘要：中药枳壳是一味药用历史悠久，具有温和的破气消积作用的临床常用中药;枳壳的来源广泛且成分复杂具有广泛的药用开发前景。通过从枳壳的中药使用历史、分类与鉴别、所含化学成分、药理作用等方面分别对有关枳壳的研究进行综合论述。为枳壳的综合开发和研究提供参考。

关键词：枳壳;分类与鉴别;化学成分;药理作用

中图分类号：R285.5  文献标志码：A  文章编号：1007-2349（2022）06-0070-06

Pharmacological Research Progress of Fructus Aurantii

JIANG Bao-rui1， DING Hong2， WANG Yue1， WU You-yu1， QIAN Kai1

（1. School of Medicine， Yichun University， Yichun 336000， China;2. People’s Hospital of Yichun City， Yichun 336000， China）

【Abstract】Fructus aurantii is a traditional Chinese medicine with a long history of medicinal use and has a mild effect of relieving stagnant qi and removing food retention. Fructus aurantii has a wide range of sources and complex components， which has a broad prospect of medicinal development. The researches on Fructus aurantii are comprehensively discussed from the aspects of its medication history， classification and identification， chemical constituents， and pharmacological effects can provide a reference for the comprehensive development and research of Fructus aurantii

【Key words】Fructus Aurantii; Classification and Identification; Chemical Constituents; Pharmacological Effects

枳壳为芸香科植物酸橙（Citrus aurantium）以及其通过人工栽培品种黄皮酸橙、玳玳花、朱栾、塘橙的未成熟干果[1]。枳壳味苦、辛、酸，性寒，入肺、脾、大肠经[2]，具有祛瘀、益气、化痰、消胀的功效，是中医临床常用的理气中药。临床应用中主要用于治疗胸痹气滞、腹痛、消化不良、痰阻、胃下垂、肛门下垂、子宫脱垂等疾病[3]。近年来国内外学者对枳壳生物学特征及化学成分进行深入广泛的研究，證明其具有消炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗溃疡、抑制毛细血管脆性等功效[4]。

由于枳壳的中药原植物为芸香科柑橘属，该属植物经人工栽培和杂交后导致变种较多，且在未加工前形态难以分辨，所以在药材收载标准和以基原植物制作的实际商品上多有不同。而有关文献对枳壳基原植物的记载尚不全面，且相互矛盾[5]。据调查，目前枳壳的原植物主要有酸橙枳壳、香圆枳壳、绿衣枳壳和玳玳花枳壳等，这几类枳壳是花期3～4个月的常绿灌木或小乔木，主要在江西、四川、湖南、浙江等省份有生长，其中以江西的产品为佳。本研究通过综述近年来枳壳的研究进程，并结合枳壳的来源分类、化学成分、药理作用等，旨在为枳壳的相关研究提供参考。

1 枳壳中药的使用历史

枳壳最早是在《神农本草经》中的枳实类药材以枳实为名出现，被列为木部中品;在唐代枳实就包括后世用定名的枳壳，枳壳最早的临床应用是在唐代甄权所著的《药性论》中。宋代《开宝本草》中首次将枳壳性味正式记载为“苦、酸，微寒，无毒”[6]。《新修本草》首次把枳实和枳壳区分命名，结合枳壳的外观特征，可以判断具有上述特征的药材为酸橙系列品种。宋代以前，枳壳主要来源于枸橘，其他用于取代枳壳的植物为柑橘属。可见，虽然宋代时枳实与枳壳的名称并存，但酸橙作为枳实、枳壳药材的来源被当时医家界定为：皮绿肉厚、质硬、香气浓郁且持久者佳，因此逐渐被列为正宗的枳壳药材。

2 枳壳的分类与鉴定

2.1 枳壳的分类

2.1.1 绿衣枳壳 是近成熟的枸橘果实，呈半圆形，直径2～3.5 cm。外表面呈灰绿色或绿黄色，散有许多小油斑和网状突起皱纹，密被细毛。顶部有明显的花柱残留，底部有果柄痕;香，微酸微苦。

2.1.2 香橙枳壳 香橙枳壳是一种近成熟的芳香圆形果实，呈半球形，直径4.2～5.1 cm。表面褐色或棕褐色，稍粗糙，有不规则的颗粒状突起和散在的油斑。花柱残体周围通常有一个金色圆环，顶部有一个凹环，还有几个直径为0.8～1.3 cm的双凹环。香气较淡，味苦、辛麻。

2.1.3 玳玳花枳壳 玳玳花枳壳为近成熟的玳玳花果实，扁球形或半球形，直径2.8～5 cm，厚1.2～2 cm。外表面蓝黄色、红棕色或橙黄色，粗糙，有许多小油斑;顶部有轻微凸起的花柱残体，直径1～2 mm;基部有残余花萼和果柄痕。气香，味微苦、酸。

2.1.4 酸橙枳壳 酸橙枳壳为近成熟的酸橙果实，呈半圆球形，直径4.5～5.5 cm。外表面棕红色、褐色或褐黄色，粗糙或稍粗糙，散布许多凹孔，果柄卡在果皮内，维管束点排列成明显的同心圆[7]。花柱基痕直径1～2 mm。气香，味辛、涩。

2.2 枳壳的鉴定

2.2.1 枳壳的组织构造 枳壳的组织有外果皮、中果皮和细胞列等;外果皮由表皮细胞和薄壁组织组成，内含油室和晶体细胞。表皮是一个小的，色素沉着，长方形细胞系。壁稍厚，覆盖角质层，有毛孔。油室呈椭圆形不规则排列，1～2排，横向300～1500 μm，切向250～600 μm;草酸钙棱柱状和方形晶体的长径为12～25 μm，短径为9～15 μm。中果皮薄壁细胞增厚不均匀，细胞间隙较大;维管束纵横交错;大部分内侧细胞向切线方向伸长，排列紧密。

2.2.2 粉末特征 粉末呈棕黄色。（1）中果皮薄壁细胞卵圆形，壁无序加厚，黄白色或无色，无木质化，无明显气孔;（2）外果皮表皮细胞呈矩形或多边形[8];（3）气孔圆形或卵圆形，卵黄色，直径16～28 μm，有6～7个副细胞;（4）草酸钙晶体多呈方形、棱柱形，以片状存在于薄壁组织中，长径12～25 μm，短径15 μm;（5）导管主要为螺纹导管，网纹导管较少，直径6～19 μm;（6）油室中的碎片散落，呈淡黄色，可见挥发油滴。其他枳实的粉末特征无明显差异。

3 枳壳的化学成分

枳壳中的化学成分是其发挥药理作用的物质来源，目前有大量文献对枳壳的化学成分进行深入详细的研究报道。从分离提取、纯化技术方面进行量化质化分析，并测定出许多化合物的结构，以及相关的药理药效分析[9]。下文对枳壳中主要的化学成分进行归纳、总结，旨在为今后枳壳的深入开发利用提供依据。

枳壳化学成分的检测，常用的仪器方法有光谱法（UV）、色谱法（GC、HPLC）、色谱-质谱联用（GC-MS，LC-MS）以及核磁共振法（NMR）等。通过以上检测手段的利用，结果表明枳壳中主要化学成分有黄酮类、挥发油类以及生物碱类，枳壳的最具代表性的特征成分是黄酮类，其中又以二氢黄酮为主[10]，如柚皮苷、新橙皮苷等糖苷类，此外还有香豆素类、柠檬苦素等其他形式化合物。挥发油、黄酮类、生物碱类等成分是研究的热门领域。

3.1 黄酮类化合物 在中医中枳壳常用于理气、行滞、祛痰平喘，刘学仁等[11]研究表明起主要作用的是枳壳中黄酮类成分。现代药理研究证实，黄酮类化合物具有利胆、抗癌、抗病毒、抑制毛细血管脆性等多种生理活性[12]，枳实中总黄酮含量很高，能达到干果质量的20%左右因此枳壳中的黄酮类成分倍受关注。在枳壳黄酮成分的研究中，付小梅等[13]利用旋转蒸发仪和乙醇对枳壳中黄酮类成分进行提取，之后使用色谱分离实现了成分分离，分离后通过光谱鉴定表明，柚皮苷和新橙皮苷是其主要成分。对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、伤寒和特发性疾病有很强的抑制作用，对水疱性口炎病毒具有很强抑制作用的黄酮类成分是柚皮苷，此外其还可以抑制醛糖还原酶活性，因此临床常用于治疗糖尿病、白内障等疾病。对抑制毛细管脆性、治疗损伤所致紫斑具有康复作用的是新橙皮苷，另外新橙皮苷氢化后会变成一种甜度是蔗糖的1000倍的甜味剂-新橙皮苷二氢查耳酮，可以作为新型药用赋型剂应用，具有广阔的市场前景。

对枳壳中黄酮成分的提取，常用醇提法，但往往成本较高，且提取时间较长。傅善权等[14]使用提取条件为：70 ℃，pH 3.0的饱和Ca（OH）2，浸提2 h，先后提取3次，并將其提取液混合。检测结果表明饱和氢氧化钙对枳壳总黄酮的提取，相较于传统醇提法操作简便，成本低，且提取液中总黄酮含量相对较高。为枳壳的进一步研究及开发利用提供了参考，适用于规模化工业大批量生产，具有极高的研究意义。

3.2 挥发油类成分 枳壳中挥发油成分多样，以柠檬烯、芳樟醇、α-松油醇含量较高。柠檬烯是枳壳主要的挥发油，是其发挥理气效果的重要活性成分。郑莹[15]通过气相-质谱联用技术测定得出枳壳中各种挥发油的含量，发现相对含量为64.524%柠檬烯最高。廖凤霞等[16]对枳壳挥发油进行含量测定及鉴别，分离出51个化合物，占到总挥发油的99.87%左右，其中柠檬烯占40.90%、芳樟醇占13.13%、2-十一烷酮占10.80%、γ-松油烯占8.66%。

蒋以号等[17]利用水蒸气蒸馏法对枳壳挥发油进行提取，并用归一化法对不同类别的挥发油进行体积比的测定，然后用气相色谱-质谱联用技术对枳壳进行了挥发油成分的分析，测定得出枳壳中大分子物质含量高于枳实，而小分子物质含量较枳实低。在对不同生长期的枳壳中挥发油的含量测定后得出：挥发油的总量与小分子化合物含量随着生长期的推移含量不断降低，而大分子化合物含量逐渐增多。在对江枳壳麸炒前后挥发油成分变化比较发现，麸炒后柠檬烯的含量升高，且麸炒使有效成分发生明显降低。说明江枳壳经过麸炒后药用价值和药性都有所减弱[18]。

3.3 生物碱类化合物 枳壳的升血压作用主要是依靠其含有的活性生物碱，如：辛弗林和N-甲基酪胺，此外枳壳中还含有脱氧肾上腺素、喹诺林、那可汀等生物碱[19]。肖荣国[20]应用薄层扫描法测定了酸橙枳实中辛弗林和N-甲基酪胺的含量，通过正交实验分析法发现枳壳在成熟后辛弗林和N-甲基酪胺的含量都明显降低。刘锋等[21]选用重现性好的RP-HPLC法测定了枳壳中活性生物碱辛弗林的含量，结果显示：由于枳壳的产地、采收季节、贮存等因素的影响，暂定辛弗林不得少于0.40%为合格。该方法操作简单、结果准确，值得推广。

枳壳的生物碱类化合物主要应用成分是辛弗林，而各地的枳壳辛弗林的含量具有较大差异。朱祥枝等[22]对陕西、江西、湖南、四川、福建五省的六种枳壳进行含量测定，发现辛弗林含量最高的是陕西红河橙枳壳（37.22 mg/g），其次是江西枳壳（16.91 mg/g）、湖南枳壳（12.72 mg/g）、陕西枳壳（12.02 mg/g）、四川枳壳（6.44 mg/g）和福建绿衣枳壳（0.21 mg/g）。彭国平[23]对辛弗林研究发现其具有增加心输出量、增强外周血管阻力进而能升高左心室压力与动脉血压。枳壳中活性生物碱见下表1。

3.4 香豆素类 枳壳中含有的其他重要活性化合物成分之一是香豆素类，如伞形花内酯、异米拉素、泼朗弗林、马明丙酮化合物、异前胡素和葡萄内酯等[24];因其分别具有镇痛消炎、抑菌杀毒、抗肿瘤、抗心律失常等药理活性而被广泛应用于临床。目前有关香豆素类化合物的提取与鉴定倍受关注：Chen HF等[25]利用ESI-MS质谱分析方法在枳壳中分别将马尔敏、橙皮内酯水合物和橙皮油素这3类香豆素类测定出来。邓可众等利用高效液相色谱仪对枳壳的乙醇提取物进行分析与提纯，并根据波谱数据测得枳壳中包括黄酮类与香豆素类在内的9个化合物结构，其中伞形花内酯和马尔敏为香豆素类化合物[26]。近几年在对西非樱桃橘根皮进行提取分离时还发现了四降三萜类化合物与柠檬苦素，该类香豆素是已知化学物质中一个较罕见的新色原烷苷类衍生物[27]，从而可以推断枳壳中可能还有其他发挥药效的香豆素类活性成分。

4 枳壳的药理作用

枳壳在药学应用方面因其能起到理气宽中、行滞消胀的作用所以具有悠久的使用历史。最近研究表明，枳壳在临床上可用于医治胃肠道疾病、胆囊和输尿管结石、颈椎病、腰椎间盘突出症等多种疾病[28]。鉴于其悠久的药用历史，因此研究其藥理作用对将枳壳更好的应用于治疗疾病具有重要意义。随着药理学的不断发展，对枳壳的药用研究也更加深入，例如调节胃肠道的功能、降低血脂和抗肿瘤等作用，以下将分别论述枳壳的药理作用。

4.1 对胃肠道的影响 枳壳对胃肠道主要有促进胃肠道蠕动速度的作用，其原理是通过松弛肠道血管，减少乙酰胆碱实现的。通过对动物家兔的离体十二指肠进行枳壳的水煎液注入试验，后所用十二指肠出现松弛抑制状。作用机制是因为枳壳水煎液具有降低张力、减小振幅等作用;并且随剂量的加大，药理作用不断增强，从而缩短了完全松弛抑制状态的时间[29]，进而起到促进胃肠蠕动，抑制肠管的作用。对动物狗进行麻醉实验探究枳壳水煎剂如何抑制肠管及胃肠运动，结果表明其水煎剂对胃肠收缩具有明显兴奋作用[30]。谭舒舒等[31]通过对建立的脾虚大鼠模型进行柚皮苷和新橙皮苷相配伍的方法研究大鼠胃肠激素的变化规律，结果提示枳壳是依靠其含有的黄酮类活性物质来调节胃肠道收缩的。

近年来，枳实及枳实对离体肠运动影响的实验研究得到进一步发展。官福兰[32]对家兔小肠进行不同浓度枳壳水煎剂（12.5%、25%、50%、75%、100%）和辛弗林（0.1 mg/mL、1 mg/mL、5 mg/mL、10 mg/mL、20 mg/mL）的注入以观察肠平滑肌的自主收缩并以收缩强度为指标。结果表明，枳实和辛弗林煎剂均能抑制家兔离体小肠运动，且随着剂量的增加作用逐渐增强。此外，枳实煎剂和辛弗林还可显著拮抗氯化钡和5-羟色胺引起的小肠（空肠和回肠）收缩，后者还可拮抗肾上腺素和多巴胺引起的小肠（空肠和回肠）收缩抑制[33]。官福兰[32]采用改进的酚红含量测定法研究枳实与辛弗林水煎剂对胃肠运动的促进作用。其原理是两者都影响小肠排空和小肠推进功能，并推测其中发挥主要作用的物质可能与胆碱能系统有关。由枳壳煎剂对不同动物的实验表明枳壳对胃肠道具有很明显的综合作用。

4.2 降血脂作用 枳实的降血脂作用主要是由于其提取物中的辛弗林能促进交感神经末梢去甲肾上腺素的释放，激活磷酸化酶，从而加速体内脂肪代谢。毛伟[34]通过连续高脂饲料喂养小鼠19周，成功造模高血脂小鼠模型，并给予灌食枳壳复方液以观察高血脂的改变，结果显示患高血脂小鼠斑块脂质区域明显减少，纤维帽增厚，稳定性增强，从而可得出枳壳复方液能够使动脉粥样硬化斑块稳定性增强。周燕文等[35]通过对糖尿病模型大鼠使用柚皮苷来观测血脂水平的变化，发现柚皮苷能改变由糖尿病引起的血脂代谢紊乱，并能使胆固醇总量、三酰甘油等指标降低，从而更加验证了枳壳的降血脂作用。

4.3 抗肿瘤作用 枳壳的抗肿瘤作用主要是陈皮素发挥的作用，陈皮素是一种多甲氧基黄酮类物质，能够减少肿瘤的发病率、延迟肿瘤的进一步恶化，还能降低肺癌、腹膜肿瘤、胃癌、结肠癌、纤维瘤等肿瘤的活性，是一种极具开发潜力的抗癌物质[36]。刘义等[37]通过体外研究川陈皮素对微管蛋白聚合吸光度的变化发现：陈皮素能减少肿瘤细胞的侵袭，抑制基质金属蛋白酶的表达，平衡微管蛋白的动态平衡系统，抑制微管蛋白的聚合。赵妍妍等[38]对体外培养的人肝癌细胞株进行陈皮素实验，结果发现该物质不仅显著抑制人的肝癌细胞生长，还发现之间存在剂量与时间的关系。随着对肝癌细胞使用陈皮素，其细胞核出现了明显的形态学凋亡，由此可以预测陈皮素对该肝癌细胞可能具有凋亡诱导的作用，但确切的诱导凋亡途径及作用机理还有待研究。Minagawa A等[39]通过对患有严重免疫缺陷的小鼠进行体内研究，发现陈皮素能够降低人胃癌细胞在小鼠腹膜内的扩散侵袭能力。赵妍妍等[38]对小鼠进行上述体外培养的肝癌细胞进行腋下接种，成功塑造移植瘤模型，并观察陈皮素的抑瘤作用，证实陈皮素对小鼠肝癌移植性肿瘤有一定的抑制作用（P<0.01），抑瘤率为48.35%。

4.4 免疫调节作用 枳壳在体内发挥免疫调节功能主要的药效物质是其含有的一类由醛糖或酮糖通过糖苷键连接成的天然多糖。邢娜等[40]从枳壳中热提粗多糖分离出精致多糖（CALB-1），并采用体外脾细胞增殖试验和体内小鼠单核细胞吞噬试验测定CALB-1的免疫调节活性发现：CALB-1具有较好的免疫调节作用，不仅可以提高免疫低下的小鼠的廓清指数值和吞噬指数还能促进脾细胞的增殖。赵雪梅[41]通过对胡柚皮进行提取物的免疫活性实验研究发现：胡柚皮提取物对免疫增殖病具有一定的治疗作用，相对于抑制B淋巴细胞的增殖反应，对T淋巴细胞的增殖反应的抑制作用更强，广谱性更高，进一步证实了枳壳具有免疫调节作用。

4.5 心脑血管作用 枳壳中含有的橙皮苷和橘皮素是其治疗和预防心脑血管疾病的关键物质来源，其中橙皮苷具有降低血管脆性、减少出血时间、预防动脉粥样硬化、维持血管渗透压正常化等作用，可作为临床心血管疾病的辅助用药;橘皮素具有阻断Akt信号通路，抑制pgdf-bb诱导的主动脉平滑肌细胞迁移和扩散的作用，所以是一类具有成为防治心血管疾病药物潜力的物质。唐黎黎等[42]对已造模大脑中动脉栓塞的大鼠进行局灶性脑缺血再灌注，当注入各剂量的柚皮素时均能显著降低局灶性脑缺血再灌注损伤引起的脑含水量，并能减小脑组织梗死的体积，由此可见柚皮素能够较好的保护脑组织。

枳壳中所含有的辛弗林、N-甲基酪胺等生物碱还可以通过升血压、扩张气管以及促进胃肠动力、提高新陈代谢、抗休克[43]等作用来预防心脑血管疾病;另一种生物碱腺苷，对心血管系统和身体其他系统和组织有生理作用。腺苷可以通过磷酸化转化为腺苷酸，然后参与心肌能量代谢和冠状动脉扩张，从而增加血流量进一步说明了枳壳具备开发成脑血管疾病防治药物的潜力。

5 小结

枳壳在中医上具有悠久的药用历史，属于常见理气中药，其与枳实为同类植物不同时期所制的中药，前者的破气、宽中、消胀的功效比枳实更加缓和。因此近年来，对枳壳中所含有的黄酮、生物碱、挥发油等几类发挥药效的物质研究较多。总的来说，枳壳的药理作用主要是调节胃肠道功能、进行免疫调节、降血脂、抗肿瘤等。也可用于经期延长、胃排空延迟、胆道蛔虫病、颈椎病、胃脱垂、胆结石和输尿管结石的治疗。尽管近年来对枳壳三大类成分的药理作用研究居多，也取得了很多的成果，但有关的作用机制还未研究确切以及对于一些疾病的治疗还缺乏相应的理论依据，故应该在今后研究中加强其作用机制研究的比重。我国枳壳资源丰富，种类繁多，价格低廉，若能对其药理作用機制进行不断深入研究，取得进一步的成果，则枳壳将有广泛的开发前景。

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（收稿日期：2022-02-17）