英夫利西单抗联合硫唑嘌呤对中重度炎性反应性肠病临床效果、营养状况及对CRP、ESR、TNF-α的影响

胡 容 邓学杰 王 振 杨少奇 (.乐山市人民医院消化内科，四川 乐山 64000；.宁夏医科大学总医院消化内科，宁夏 银川 750004)

炎性反应性肠病(IBD)是一种以慢性和复发性肠道炎症为特征的疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩病(CD)[1]，其症状包括腹泻、体重减轻、溃疡、穿孔和胃肠道梗阻等，近年来发病率呈不断上升的趋势[2-3]。炎症性肠病的传统治疗一般只能起到缓解的作用，包括氨基水杨酸制剂、抗生素、激素或免疫抑制剂硫唑嘌呤等药物[4]。当激素和上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖或不能耐受上述药物治疗时，可考虑使用新型生物治疗英夫利西单抗(IFX)。生物制剂治疗难治性IBD疗效确切，但是目前硫唑嘌呤类药物和英夫利西单抗联合治疗的疗程未达成共识[5]。本研究探讨英夫利西单抗联合硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的效果及对炎症因子、肠黏膜屏障和免疫功能影响。

1 资料与方法

1.1一般资料：本研究经过我院医学伦理委员会同意，选取2018-2020年我院收治的中重度IBD患者78例，按照随机分组的原则分为观察组和对照组各39例。观察组男24例，女15例；年龄18～59岁，平均年龄(34.3±15.6)；病程12个月～11年，平均病程(5.75 ± 2.41)年。对照组男23例，女16例；年龄19～72岁，平均年龄(34.6±14.9)；病程10个月～12年，平均病程(6.03 ± 2.51)年。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2纳入与排除标准：纳入标准：①所有纳入患者均达到《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 (2018年，北京)》中IBD的诊断标准，患者均有一定程度的腹泻、腹痛、黏液血便等症状；②年龄范围为18～75周岁；③病情稳定，未接受其他药物治疗，临床资料完整；④所有患者均自愿签署知情同意书。排除标准：①精神疾病者； ②本研究应用药物过敏者；③恶性肿瘤、缺血性肠炎、肠道穿孔等其他相关病变者；④心、肺、肝、肾功能严重异常者。

1.3治疗方法:对照组及观察组均常规予以维持电解质平衡、抗炎、抗感染及营养支持等治疗。对照组在常规治疗的基础上加用硫唑嘌呤(依木兰，生产企业：Excella GmbH & Co.KG)2 mg/(kg·d)口服治疗。观察组在对照组基础上加用英夫利西单抗(类克，生产企业：Cilag AG)治疗，使用方法为5 mg/kg，静脉滴注，在第0、2、6周给药作为诱导缓解，随后每隔8周给予相同剂量的药物行长程维持治疗。两组患者治疗周期均为22周。

1.4治疗效果判定标准：①显效:患者主要症状、体征消失，无腹泻、便血等症状，内镜检查可见肠道黏膜恢复正常; ②有效:患者主要症状、体征改善，腹泻、便血次数减少，内镜检查示可见肠道黏膜病变好转，但患者有轻微的炎症; ③无效:患者主要症状、体征无改善，内镜检查可见肠黏膜病变无改善。

1.5观察指标：①以疾病活动指数(DAI)判断疾病严重程度，见表1。DAI得分与疾病严重程度呈正比；②经22周治疗后，无便血、腹泻等症状，血红蛋白(HB)及血红细胞沉降率(ESR)均正常，DAI指数下降>80%为显著有效；便血及腹泻次数都减少，且DAI指数下降大于50%为有效；便血、腹泻等症状无变化或加重，DAI指数无变化或下降<50%为无效，总有效数=显效+有效。③实验室检查：患者第22周使用英夫利西单抗后，抽血检查并与对照组比较患者的C反应蛋白(CRP)、ESR、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症指标，以及比较血红蛋白、白蛋白及前铁蛋白等营养指标；④内镜下黏膜评价：通过内镜检查评估大肠黏膜愈合情况，愈合程度与所见溃疡总面积基线减少的百分比进行判定。

表1 疾病活动指数(DAI)评分标准表

2 结果

2.1两组患者疾病活动指数(DAI)比较：英夫利西单抗联合硫唑嘌呤治疗重度溃疡性结肠炎能够显著降低DAI，与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05) 。见图1。

* P<0.05图1 观察组和对照组疾病活动指数(DAI)变化图

2.2临床治疗效果比较：经过22周治疗后，结果显示观察组治疗总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 观察组与对照组临床治疗效果比较[n(%)，n=39]

2.3两组患者治疗前、后炎症指标比较：经过22周治疗后，观察组与对照组CRP、ESR、TNF-α炎症指标与治疗前相比显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，说明两组药物均能减轻疾病的进展。治疗22周后，观察组的CRP、ESR、TNF-α与对照组相比显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05) ，表明英夫利西单抗联合硫唑嘌呤减轻炎症的效果优于单用硫唑嘌呤。见表3。

表3 观察组与对照组患者治疗前、后炎症因子水平比较

2.4两组患者治疗前、后营养状况比较：观察组、对照组治疗后的血红蛋白、血清白蛋白、前白蛋白与治疗前相比差异均有统计学意义 (P<0.05) ; 观察组治疗后的血红蛋白、血清白蛋白、前白蛋白与对照组相比明显增加，差异均有统计学意义(P<0.05)，英夫利西单抗联合硫唑嘌呤改善营养状况的效果明显优于单用硫唑嘌呤。见表4。

表4 观察组与对照组患者治疗前、后营养状况比较

2.5UC患者治疗前、后内镜结果比较：两组UC患者内镜下可见黏膜血管纹理模糊、充血，水肿，有脓性分泌物附着，呈弥漫性、多发性糜烂溃疡(图2A、B)。经硫唑嘌呤治疗后32例患者黏膜愈合(图2C)；IFX联合硫唑嘌呤治疗后37例患者黏膜愈合(图2D)。

图2 治疗前，UC患者内镜下结肠黏膜表现(图A，图B)；治疗后对照组(图C)、观察组(图D)结肠黏膜内镜下表现

3 讨论

IBD是一种以慢性和复发性肠道炎症为特征的疾病[1]，临床上常使用抗炎药物、激素及免疫抑制等药物治疗，如5-氨基水杨酸酯(5-ASA)在治疗UC时可抑制PG合成，降低促炎细胞因子水平，通过抑制NF-κB的分泌，阻断中性粒细胞和激活肥大细胞，从而有效地缓解UC的进展。但是，5-ASA对CD患者疗效甚微[6-7]。糖皮质激素使NF-κB和活化蛋白失活，并阻止炎症性细胞因子(如IL-1和IL-6)的产生，从而起到缓解IBD的效果[8-9]。免疫抑制剂硫唑嘌呤是激素诱导后维持性预防最常用的药物，能有效维持激素撤离后的临床缓解或在维持症状缓解下减少激素使用[10]。

TNF-α在IBD发病机制中具有重要作用，患者肠道内免疫细胞和非免疫细胞产生的TNF-α能够上调IL-β、IL-6和IL-33的表达，促进炎症的发展[11]，抗TNF-α已经成为治疗中重度UC和CD的基石[12]。近年来新型生物制剂抗TNF-α药物如英夫利昔单抗(IFX)广泛用于中重度IBD的治疗。IFX是一种单克隆嵌合抗TNF-α抗体，IFX在人体内特异的与具有生物学活性的膜结合型TNF-α相结合，从而阻断炎症因子的胞内信号的传导，最终使受损的肠黏膜组织得到修复。IFX是目前治疗IBD最有效的治疗方法[13]，早期使用可通过促进肠黏膜愈合，减少住院和手术的需要，从而预防或延缓肠道穿孔、瘘、脓肿和狭窄等并发症的发生。不过，有研究结果显示有超过40%的患者在接受既定的诱导给药方案后仍无法实现黏膜完全愈合[14]。

本研究结果通过联合使用硫唑嘌呤和IFX治疗IBD，能够减轻IBD的DAI，治疗有效率明显提高，达到94.87%。而且，还通过提高患者血红蛋白、白蛋白及转铁蛋白的含量，改善患者的营养状况。有研究结果显示，IBD患者血清CRP、TNF-α、ESR水平与病变严重程度呈正相关[15-16]，表明IBD病情越严重。本研究证实，联合使用硫唑嘌呤和IFX能够显著减轻TNF-α、ESR、CRP等炎症指标水平，减轻疾病的进展，效果优于单用硫唑嘌呤。

溃疡性结肠炎被认为是由结肠黏膜Th2细胞的免疫反应引起的，而克罗恩病则被认为是Th1细胞的一种免疫疾病，TNF-α是IBD的重要介质[14]。总之，抗TNF-α抑制剂是IFX治疗IBD的重要进展，并且有可能在早期就改变疾病的演变。IFX联合免疫抑制药更能起到提高患者的治疗效果，并且在提高患者黏膜愈合和生活质量方面都有很大的好处。