肝内窦后性非肝硬化性门静脉高压症的研究进展

陈慧婷， 周永健

1 广州市第一人民医院 消化内科，广州 510180； 2 广州消化疾病中心，广州 510180；3 华南理工大学附属第二医院 消化内科， 广州 510180

门静脉高压是由各种原因引起门静脉血液循环障碍而导致门静脉系统压力升高的一组临床症候群。临床上通常以肝静脉压力梯度 (hepatic venous pressure gradient, HVPG)对门静脉高压进行评估。HVPG>5 mmHg 定义为门静脉高压，HVPG≥10 mmHg与腹水、肝性脑病、食管胃底静脉曲张以及肝肾综合征等失代偿期慢性肝病的常见并发症有关，因而临床上HVPG≥10 mmHg被称为“临床显著门静脉高压症[1]。门静脉高压最常见的原因是肝硬化，但也见于无肝硬化时，称为“非肝硬化性门静脉高压”。非肝硬化性门静脉高压相关疾病可根据累及部位(肝前、肝内或肝后)分类。肝内病因可进一步细分为窦前性、窦性和窦后性。肝后及窦后性病因主要包括：(1)肝窦阻塞综合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome, SOS)；(2)布加综合征(Budd-Chiari syndrome,BCS)；(3)肝静脉硬化(如由慢性放射性损伤、维生素A过多症等导致)；(4)脂肪肉芽肿；(5)原发性血管恶性肿瘤(如上皮样血管内皮瘤、血管肉瘤)；(6)肉芽肿性静脉炎(如由结节病、分枝杆菌感染导致)；(7)心脏病(如缩窄性心包炎)。本文将总结肝后及窦后性门静脉高压的特点，并详细讨论BCS和SOS这两种窦后性门静脉高压相关疾病。

1 布加综合征(BCS)

BCS为肝静脉和/或其开口以上的下腔静脉阻塞导致门静脉和/或下腔静脉高压临床症候群，属于肝后性门静脉高压症。原发性BCS以静脉内梗阻为主要病变，超过80%的BCS患者罹患一种或以上以高凝状态为特征基础疾病，如阵发性血红蛋白尿、抗磷脂综合征、蛋白S缺乏症等[2]。继发性BCS则是起源于静脉之外的病变(如恶性肿瘤)侵犯和/或压迫肝静脉和/或下腔静脉所致。BCS可根据疾病持续时间和严重程度分为急性(暴发性)BCS伴急性肝衰竭、急性BCS不伴肝衰竭、亚急性BCS和慢性BCS。研究[3]表明在非亚洲国家，BCS在女性中更常见，通常在20～30岁发病，但也可见于儿童或较年长成人。而在亚洲，男性BCS略多，中位发病年龄为45岁。

急性BCS不伴肝衰竭患者可能出现腹痛、腹胀、肝肿大及胃肠道出血等表现。其他症状如下肢水肿、黄疸、发热和/或肝性脑病则比较少见。大约5%的患者发生急性(暴发性)BCS伴急性肝衰竭，其特征为急性肝损伤伴转氨酶升高、黄疸、肝性脑病，以及凝血酶原时间/INR升高；肝性脑病发生于出现黄疸后8周内。急性肝衰竭或急性(非暴发性)肝病患者还未形成静脉侧支循环，而在亚急性和慢性肝病患者中可见静脉侧支循环。

亚急性或慢性BCS患者在疾病进展前可能无症状或仅有轻微症状，可出现中上腹部或右上腹不适感；也可出现腹水和下肢水肿，腹前壁可见静脉侧支循环，因为肝静脉的慢性堵塞可能与肝尾状叶肥大有关，肥大的尾状叶最终引起下腔静脉肝内段受压，从而导致进一步的肝脏血液流出受阻和门静脉高压。

慢性BCS患者，一旦发生肝硬化，就会出现相关症状和体征，如蜘蛛痣和肝掌，还可出现如腹水(可能为大量腹水)和食管静脉曲张等门静脉高压表现，肝肿大和腹痛也常见，但脑病不常见。亚急性和慢性BCS可有血清转氨酶、碱性磷酸酶和血清胆红素正常或轻至中度升高，低白蛋白血症，罕见高胆红素血症情况。

BCS主要通过彩色多普勒超声诊断，可同时评估脾静脉门静脉的血流情况，以除外门静脉或脾静脉血栓，其敏感度和特异度在85%～90%[4]。肝静脉流出道梗阻较特异性的表现包括：(1)无法显示主肝静脉与下腔静脉的连接处；(2)肝静脉壁增厚、不规则、狭窄或扩张；(3)肝静脉出口附近呈蜘蛛网状，且该区域无正常肝静脉；(4)取代了正常静脉的强回声线；(5)多普勒超声影像上可见异常的血流模式，包括：无血流信号或有逆流或湍流的较大肝静脉分支;大的肝内或被膜下侧支循环与肝静脉或者膈静脉/肋间静脉有持续的血流沟通;肝波波形平坦或无波动。超声检查的非特异性表现包括肝肿大、脾肿大、腹水、腹内侧支循环形成、尾状叶肥大、其他肝叶萎缩以及下腔静脉受压或狭窄[3]。也可采用CT或MRI来诊断，CT或MRI可用于超声检查结果不明确但高度怀疑的患者，其影像学主要表现为：(1)3条主肝静脉充盈延迟或无充盈(通常在快速给予静脉造影剂后40～60 s内可见)；(2)肝脏呈斑片状“蚤咬样”外观；(3)造影剂从尾状叶快速清除；(4)下腔静脉狭窄和/或造影剂不显影[5]。MRI成为非侵入性检查诊断的首选，其敏感度和特异度均>90%[6]。若无创检查不能诊断，但临床上仍强烈怀疑BCS时，应进行静脉造影，且肝静脉造影是诊断BCS的金标准，还可用于验证诊断以及计划治疗措施。诊断BCS很少需要进行肝活检，在以下情况可以行肝活检：(1)诊断不明确(考虑到现有多种影像学检查可用，这种情况很罕见)；(2)在特定的亚急性BCS患者中，当无创检查未发现明确肝硬化，但出现显著的纤维化或重度中央区淤血表现，需经颈静脉肝内分流术或外科门体分流术行肝穿刺活检[7]。

BCS的治疗方法取决于患者的临床及解剖学特征，以及当地医疗水平。治疗目的在于防止血凝块蔓延，血栓静脉再通，对淤血肝脏减压，防治并发症。如不治疗，预后较差，3年生存率约为10%；经治疗患者的5年生存率约为75%[8]。

首先应尽可能纠正易导致BCS的基础疾病。有门静脉高压并发症，应予治疗，且诊断时即开始抗凝治疗，但要考虑抗凝风险，尤其是有出血并发症或静脉曲张的患者应先行上消化道内镜检查以筛查静脉曲张。可选用低分子量肝素进行初始治疗，同时口服维生素K拮抗剂(如华法林)，INR达到2～3后，停用低分子量肝素。目前已上市的口服抗凝药如利伐沙班、阿哌沙班等，主要抑制凝血通路中的单一凝血因子，特别是凝血因子Xa和Ⅱa，起效快、半衰期短、生物利用度高，受饮食、药物和体质量等影响小，口服给药依从性高，无需反复监测INR，出现大出血等并发症少见，也可以使用[9]。除非存在主要禁忌证，出现并发症，或梗阻是由已纠正的解剖学异常所致，否则继续予以抗凝治疗。对于存在局灶性血凝块且血凝块形成时间不足3～4周的急性BCS患者建议溶栓治疗[10]。而肝内腔静脉和肝静脉受累的广泛性血凝块患者以及血凝块形成时间不明的患者应避免使用溶栓治疗。对于不适合溶栓治疗的有症状急性或亚急性BCS患者，可行血管成形术和支架置入，而非单纯抗凝治疗[11]。急性或亚急性BCS患者如经其他治疗未见缓解，可采用经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)、外科分流术和肝移植。发生肝硬化并发症的患者也可采用TIPS和肝移植。TIPS后5年存活率在56.1%～88%，而肝移植后10年生存率可达到69%～84%[12]。

2 肝窦阻塞综合征(SOS)

SOS既往称为肝小静脉闭塞病, 是各种病因引起肝血窦小静脉和小叶间静脉内皮细胞坏死、脱落，导致肝内微血栓，进而造成肝内淤血、肝损伤以及窦后性门静脉高压为主要临床表现的肝脏血管性疾病。

目前认为与SOS有关的病因包括以下几种。(1)植物毒素：尤其是吡咯类生物碱，如菊科的土三七、千里光，豆科的猪屎豆，紫草科的天芥菜等；(2)器官移植：术前肝功能异常、放/化疗预处理为其危险因素；(3)化疗药物：如环磷酰胺、马法兰等；(4)其他原因：如注射毒品、服用避孕药等。我国SOS主要是由服用含有吡咯生物碱(pyrrolidine alkaloid，PA)的中草药引起，以服用“土三七”者居多，其比例可高达50.0%～88.6%。

2.1 PA相关SOS 我国《吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断和治疗专家共识意见(2017年,南京)》[13]指出，PA-SOS的临床表现主要包括腹部肿胀和伴有出血性小叶中心坏死的腹痛的急性表现；复发性腹水、脾肿大和肝肿大的亚急性表现；与小叶中心区域广泛纤维化有关而与其他原因导致的肝硬化无法区分的慢性病变，其组织学检查结果为以静脉为中心的肝硬化。

同时专家共识提出了用于诊断的“南京标准”[13]，主要包括：有明确服用含PA植物用药史，且符合以下3项或通过病理确诊，同时排除其他已知病因所致肝损伤。(1)腹胀和/或肝区疼痛、肝肿大和腹水。(2)血清TBil升高或其他肝功能异常。(3)典型的增强CT或MRI表现：①静脉期和平衡期肝实质呈特征性“地图样”“花斑样”不均匀强化；②三条肝静脉周围肝实质强化程度较高，可呈现为特征性“三叶草征”，肝静脉本身纤细或显示不清，下腔静脉肝段由于肿大肝脏挤压受压变细。MRI表现与CT类似，平扫可见三支肝静脉纤细或显示不清， T2 加权成像表现为片状高信号，呈“云絮状”，动态增强扫描也可见特征性动静脉期不均匀强化，呈“花斑”状，延迟期强化更明显。病理确诊需要有以下几种典型病理表现：肝腺泡Ⅲ区肝窦内皮细胞肿胀、损伤、脱落，肝窦显著扩张、充血。

误食后，PA到达肝脏，在细胞色素p450酶(主要通过CYP3A)的催化下形成吡咯样衍生物，与肝细胞中DNA/RNA等大分子结合后影响蛋白质合成、抑制细胞分裂，进而造成严重损伤。肝脏腺泡Ⅲ区富含CYP3A，但谷胱甘肽相对缺乏，因此PA-SOS主要以该区病变为主[14]。

PA-SOS的治疗首先要停止服用含PA植物，尽早给予对症支持治疗，包括护肝、加强营养支持、补充蛋白质、维生素，改善微循环等。我国指南[13]提出，对于急性期/亚急性期患者，应尽早开始抗凝治疗，首选低分子量肝素，也可序贯口服华法林。内科治疗效果不佳者可考虑经颈静脉途径肝内支架门体分流术和肝移植。糖皮质激素、丹参酮、前列腺素E1的疗效尚不确定。去纤苷可用于治疗重度造血干细胞移植(matopoietic stem cell transplantation，HSCT)相关SOS[15]，目前去纤苷在我国尚未上市，国外很少报道，故其对PA-SOS的疗效需在未来的临床应用中积累。

2.2 HSCT相关SOS 在行HSCT后，多达15%以上的成年人会发生HSCT-SOS。其发生率随患者群体、移植的各个方面、移植前的治疗和易感风险因素而变化[16]。目前报告的发病率有较大差异，因为诊断标准不断变化，识别和记录的水平也不同。

HSCT-SOS的临床表现与PA-SOS相似，包括腹胀、肝区疼痛、食欲减退、乏力、腹水、黄疸、肝肿大等。2022年，欧洲血液与骨髓移植协会对HSCT-SOS的严重程度分度进行了更新(表1)[17]。同时，研究表明轻度(约8%)病程呈自限性，无需特殊治疗便可恢复；中度(约64%)经积极治疗尚能恢复；重度(约28%)因病情进展常导致患者死亡，或治疗100 d后仍无好转[17]。

表1 HSCT-SOS严重程度分级

目前国际上有3种HSCT-SOS常用的诊断标准即EBMT成人诊断标准、改良Seattle标准和Baltimore标准(表2)，其中后2种标准强调了高胆红素血症。近期研究[17]表明，胆红素水平低于2 mg/dL的成人患者中，仍有15%的人诊断为SOS/肝小静脉闭塞症(VOD)。因此上述标准因灵敏度和特异度存在缺陷，诊断时还需要考虑其他因素,例如综合影像学检查,进一步血清学检测等。

表2 HSCT-SOS临床诊断标准

引起HSCT-SOS的直接原因是造血干细胞移植前预处理，包括使用高剂量化疗药物及全身放疗。此外，患者年龄、性别、移植前的疾病及状况、移植类型、移植次数、巨细胞病毒感染等也是疾病发生的危险因素[18]。

研究证明了熊去氧胆酸(UDCA)在预防VOD/SOS中有作用。Kim等[19]对六项研究的一项系统回顾表明，预防性使用UDCA显著减少了接受异体移植患者发生VOD/SOS(RR=0.34，95%CI：0.17～0.66)。但最近发表的数据显示，VOD/SOS的发生率在UDCA组和无UDCA组之间没有差异，目前建议从调理开始到造血干细胞移植后第90天内使用UDCA，因为它能显著降低患者出现高血清胆红素水平、严重急性移植物抗宿主病，肠道移植物抗宿主病，从而使非复发病死率明显降低，并且延长生存期[20-21]。

去纤苷具有抗缺血、抗炎、抗血栓、溶解血栓的活性以及保护小血管内皮、抑制纤维蛋白沉积的作用，获美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗中、重度HSCT-SOS ，同时也是预防HSCT-SOS的有效药物。也有研究[22]认为诊断HSCT-SOS后，应尽早地使用去纤苷，剂量为6.25 mg/kg体质量静脉注射，4次/d，并较长时间地治疗(用至症状体征消失，美国最多60 d)，可获得较好的治疗效果。

激素的使用存在争议，大剂量使用或对HSCT-SOS的治疗有一定疗效，但需要注意感染风险。欧洲血液和骨髓移植小组指南建议在考虑感染风险的前提下，酌情使用甲基强的松龙治疗VOD/SOS。但需要更多地前瞻性研究证实[21,23]。

一些小样本研究采用诸如N-乙酰半胱氨酸、抗凝血酶Ⅲ、肝素、甲基强的松龙、组织型纤溶酶原激活剂和前列腺素E1等治疗HSCT-SOS。因出血风险大、疗效较差，不推荐使用组织型纤溶酶原激活剂。随机对照试验[23]结果证实，在使用N-乙酰半胱氨酸治疗异体造血干细胞移植后早期肝脏毒性HSCT-SOS的前瞻性随机研究中是无效的。也未推荐应用肝素进行治疗。

随着对内皮细胞功能的深入探索，对窦道阻塞综合征病理的研究日渐深入。目前内皮损伤的生物标志物，如Von Willebrand因子、血栓调节蛋白、E-选择素和可溶性细胞间黏附分子-1，可预测接受西罗莫司的患者发生窦道阻塞综合征的风险，但这一发现在其他造血干细胞移植受者中还不普遍。同时内皮细胞激活的具体机制和由此产生的后遗症，包括导致窦道阻塞综合征和多器官功能障碍综合征的血管通透性改变，仍有很多未知数。内皮细胞激活与肝脏炎症、肝细胞坏死和纤维化，以及肝衰竭、肝肾综合征、多器官功能障碍综合征等关系也需要进一步探究。目前内皮细胞和炎症的生物标志物，以及遗传易感因素，超声剪切波弹性成像等诊断成像技术的进步，将有利于阐明诊断、预防、严重程度分级和制定治疗策略。

2.3 其他可能引起SOS的高危因素 与SOS有关的其他因素还有肝移植，其他毒物如黄曲霉素、砷、二甲基亚硝胺等，肝区放疗，维生素A过量，家族性免疫缺陷综合征，酒精性肝病、雌激素等。

综上所述，不同类型的SOS病因各异，临床表现类似，但其发病机制、诊断和治疗存在一定差异。在针对SOS病因治疗的同时，支持性治疗是必不可少的。潜在的肝脏毒性药物应在评估其风险/效益比后使用；密切监测肾功能和肺部症状和体征；谨慎地管理液体和钠的平衡，慎重使用利尿剂，这些都有助于减少SOS发生。严重的SOS疗效欠佳时，应考虑行经颈静脉肝内胆管支架分流术和肝移植。同时疾病早期阶段应考虑与重症监护专家和肝病专家沟通[23]。总之，更好地定义VOD/SOS的风险因素，发现可与临床诊断标准一起使用的非侵入性影像技术和生物标志物，将更好促进早期和准确的诊断，制定治疗策略。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：陈慧婷负责收集及分析资料、撰写论文；周永健负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。