LPRI评分在乙型肝炎肝纤维化及肝硬化中的诊断价值

周家玲， 王冰琼， 孙亚朦， 孟彤彤, 武珊珊, 马 红， 欧晓娟， 尤 红，贾继东， 吴晓宁1,

1 首都医科大学附属北京友谊医院 肝病中心， 北京 100050；2 国家消化系统疾病临床医学研究中心， 北京 100050

乙型肝炎肝纤维化和肝硬化的早期诊断极为重要，其中瞬时弹性成像技术测定的肝脏硬度值具有无创、快速、易于操作、安全性和耐受性好的特点[1-2]，目前已被美国肝病学会、欧洲肝病学会及中国慢性乙型肝炎防治指南[3-5]推荐，是HBV、HCV相关肝纤维化临床评估的重要手段。

有研究[6]表明，基于肝脏硬度值(LSM)和PLT建立的评分指数(LSM to platelet ratio index，LPRI)对丙型肝炎肝纤维化具有较好的诊断性能。也有研究[7]表明，LPRI 是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者纤维化预测分期的最佳指标。但对于其是否适用于乙型肝炎肝纤维化/肝硬化的诊断，目前还不明确。本研究评估了LPRI评分在慢性乙型肝炎患者中的诊断性能，通过补充LSM诊断的不足，减少肝硬化患者的漏诊率，提高LSM在乙型肝炎肝纤维化/肝硬化人群中的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 筛选首都医科大学附属北京友谊医院既往乙型肝炎研究队列2013年6月—2015年9月经肝穿刺诊断的慢性乙型肝炎初治患者。主要的入组标准为年龄在18～65岁；主要的排除标准为LSM 检测失败或关键数据(ALT、PLT) 缺失，ALT≥200 U/L。

1.2 研究方法

1.2.1 肝穿病理诊断 经皮超声引导下进行肝穿刺活检病理组织检查，获取的肝组织标本用10%中性甲醛溶液固定、石蜡包埋、连续切片，行常规HE染色、Masson及网织染色。肝穿标本组织长度≥1.0 cm，至少包括6个以上汇管区定义为合格肝穿标本。由2名资深病理医师基于盲法分别阅片并按照Metavir分期对纤维化程度进行评分；对诊断结果有异议的切片，再由第3名病理专家阅片，并经3名病理医生集体讨论后最终确定肝纤维化分期。

1.2.2 肝脏弹性检测 LSM由课题组内经验丰富的技术人员使用配备标准探头(超声频率3.5 MHz)的瞬时弹性成像装置检测获得。结果用至少10次有效测量的中位数表示。只有肝弹性检测成功率≥60%且四分位数范围与LSM中位数比值<30%的才被纳入最终分析[8]。

1.2.3 血清学指标检测 所有受试者在抗病毒治疗前完成了肝脏相关临床检查，包括血常规、生化功能、凝血功能、甲胎蛋白、病毒学检测及肝脏弹性检测等指标的临床检测。LPRI 评分公式：LPRI=LSM(kPa)×100/PLT(109/L)。

1.2.4 数据质控 研究数据来源于本中心开展的国家科技重大专项课题的慢性乙型肝炎研究队列。本研究属于原始数据的二次分析，是基于前瞻性研究设计，回顾性分析的数据。患者入组和信息收集均由专业团队完成，并经过第三方监查确认，因此数据的来源和质量均有保证。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0软件进行数据分析。不符合正态分布计量资料以M(P25～P75)表示，组间比较采用Kruskal-WallisH秩和检验，计数资料组间比较采用χ2检验。各诊断模型与肝穿病理的相关性分析采用Spearman相关分析；计算LPRI、LSM、APRI、FIB-4的受试者工作特征曲线下面积(AUC)，并用DeLong法比较多个无创诊断模型的AUC及性能。采用Bootstrap方法对LPRI肝纤维化/肝硬化的诊断价值进行内部验证。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 研究共筛选392例经肝穿病理诊断的慢性乙肝炎患者，其中60例因LSM 检测失败或关键数据缺失筛选失败，56例因ALT高(ALT≥200 U/L)筛选失败，最终纳入本研究的患者共276例。根据肝纤维化程度的不同，分为F0/1组(n=63)、F2/3组(n=118)、F4组(n=95)，3组间Alb、TBil、PLT、LSM、AFP及HBV DNA水平均具有统计学差异(P值均<0.05)(表1)。

表1 入组患者的基线特征

2.2 LPRI 评分与肝脏病理分期的相关性 LPRI 评分与肝穿病理分期的相关系数为 0.501(P<0.001)。LSM、APRI 及FIB-4与肝穿刺病理判断的肝纤维化分期的相关系数分别为0.522、0.256和0.288。相比APRI和FIB-4，LPRI与LSM与肝纤维化分期相关性更高。各肝纤维化无创诊断模型与肝纤维化分期相关性见图1。

图1 LPRI、LSM、APRI及FIB-4与METAVIR评分相关关系的箱式图

2.3 LPRI 评分与常见肝纤维化诊断模型的AUC比较 LPRI评分对于区分有无肝纤维化的AUC为0.88(95%CI: 0.83～0.91)，显著高于APRI和FIB-4(P值均<0.000 1)。LPRI在区分有无肝硬化的AUC为0.79(95%CI: 0.73～0.83)，显著高于APRI 和FIB-4的AUC(P值均<0.000 1)。LPRI评分与不同肝纤维化模型的AUC 比较详见图2和表2。

注：a,显著肝纤维化组(≥F2, n=213)；b,肝硬化组 (F4, n=95)

表2 不同肝纤维化模型LPRI与LSM、APRI、FIB-4的AUC比较

2.4 LPRI 评分模型的内部验证 为评估LPRI 评分模型的内部有效性，本研究采用Bootstrap抽样方式进行了内部验证，每次抽样样本量为276，共抽取1000次。结果表明，LPRI 评分模型对区分有无肝纤维化和有无肝硬化有较好的内部有效性，内部验证的AUC及95%CI分别为0.88(0.83～0.92)和0.79(0.73～0.84)。

2.5 LPPI 评分补充LSM的诊断不足 约登指数推荐LPRI评分诊断显著肝纤维化的界值为6.1，灵敏度为71%，特异度为92%。当界值为3.3，灵敏度提高到95%；当界值为8.2，特异度提高到95%。LPRI评分诊断肝硬化的界值为6.9，灵敏度为81%，特异度为66%。当界值为4.1，灵敏度提高到95%；当界值为20.5，特异度提高到95%。

根据《肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)》[9]意见，LSM 诊断显著肝纤维化的界值为9.4 kPa，LSM诊断肝硬化的界值为17.0 kPa。在本研究队列中诊断显著肝纤维化的灵敏度为73%，特异度为88%；诊断肝硬化的灵敏度为53%，特异度为89%。而通过LSM或LPRI联合，诊断肝硬化的灵敏度可由53%提高到82%，故LPRI可一定程度上弥补LSM诊断灵敏度不足。在本研究队列中，LSM 诊断的肝硬化患者有50例，联合LPRI评分后，可诊断77例肝硬化患者，增加了27例肝硬化患者，减少了更多肝硬化患者的漏诊(表3)。

表3 LPRI评分和LSM 的肝纤维化诊断性能

3 讨论

本研究发现，LPRI评分的诊断性能优于目前指南推荐的肝纤维化无创诊断模型，如APRI评分及FIB-4指数，且其诊断肝硬化的灵敏度比LSM更高，进一步补充了LSM在乙型肝炎肝纤维化人群的应用，减少了肝硬化患者的漏诊率。

LSM联合单种或多种血清学指标(如年龄、ALT、PLT、透明质酸等)，在一定程度上能提高肝纤维化和肝硬化的诊断效能[10-15]。LRPI评分作为一种简便的联合血清学指标的无创诊断方法，在脂肪肝和丙型肝炎肝纤维化/肝硬化中得到了验证[6-7]。本研究在乙型肝炎人群中，也验证了LPRI评分对肝纤维化/肝硬化的诊断价值，为评价乙型肝炎肝纤维化/肝硬化程度提供了新的参考指标。

LPRI评分在诊断乙型肝炎肝硬化患者的灵敏度方面展现出了优势，由此减少了无创诊断方法对于乙型肝炎肝硬化人群的检出率，从而为慢性乙型肝炎人群临床决策提供辅助支持。血小板计数作为一个简单、容易测定且具有成本效益的参数，LSM 联合PLT在不过多增加额外检查费用的前提下能够获得较好的临床应用，补充了肝脏弹性诊断性能的不足，进一步提高了肝纤维化/肝硬化诊断的准确性。

本研究也存在一些局限性，一是本研究LPRI评分是基于慢性乙型肝炎初治患者的人群评价，对抗病毒治疗后的乙型肝炎人群，还需要进一步验证适用性；二是本研究没有开展外部验证，虽然内部验证结果提示模型有较好的有效性和重复性，但其外部验证的诊断效能还需要进一步完善。

总之，本研究表明，LPRI评分在一定程度上能够补充肝脏弹性在乙型肝炎肝纤维化/肝硬化人群中的诊断不足，有助于患者的临床诊治，提高了肝脏弹性的临床应用价值。

伦理学声明：本研究方案2013年5月经由首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会审批，批号为BJFH-EC/2013-027，所有入组的患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：尤红、吴晓宁负责课题设计；贾继东、欧晓娟、马红、吴晓宁、周家玲、孙亚朦、王冰琼、孟彤彤参与数据收集及整理；武珊珊参与分析方法指导；周家玲负责资料分析、撰写论文；吴晓宁、王冰琼负责修改论文。