合并脂肪肝对急性胰腺炎严重程度的影响

张 苗， 张利荣， 罗 琳， 陈 强

内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院 影像科， 内蒙古 包头 014010

全世界急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)的年发病率为13/10万～45/10万，并且在大多数发达国家中以每年1.3%～4.0%的速度增长，5%～10%的AP病例可进展为重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)[1]。有研究[2]显示AP的严重程度与其预后密切相关，SAP预后较差，可引起全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征、腹膜后感染等，病死率高达30%。尽管在过去的几十年里，SAP的重症监护治疗有所改善，但其病死率并没有显著下降[3]。此外，虽然AP局部并发症的发病率有逐年下降的趋势，但伴有局部并发症的SAP的病死率并没有下降[4]。因此，早期诊断和准确预测AP的严重程度具有重要的临床意义。Balthazar等[5]在1985年首次提出了针对AP的影像学评分系统，随后又提出了采用10分制的CT严重程度指数(computed tomography severity index, CTSI)来评价AP的严重程度，目前CTSI已广泛应用于临床实践。AP患者常伴发脂肪肝，这可能是因为这两种疾病有共同的致病因素，如Ⅱ型糖尿病、高脂血症、肥胖和代谢综合征。近些年的一项研究[6]显示AP患者入院时若存在代谢综合征发生SAP的风险较高，同时也意味着较高的病死率，因此，合并脂肪肝的AP患者可能预示着更高的SAP患病风险。本研究旨在探讨合并脂肪肝AP患者的临床特征，影响AP严重程度的可能相关因素以及可能用于AP严重程度判断的临床指标，为临床AP的病情监测和重症风险评估提供实验依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年12月—2020年5月在本院诊断为AP的住院患者。脂肪肝的诊断标准参考中华医学会肝病学分会脂肪肝判定标准[7]：CT平扫表现为肝/脾CT比值≤1。纳入标准：(1)临床诊断为AP；(2)病例临床及检验资料完整；(3)入院后72 h内进行腹部增强CT检查。排除标准：(1)既往有AP病史者，包括非首次发作AP、慢性胰腺炎；(2)既往有长期大量饮酒史者；(3)既往脾切除或先天性无脾者；(4)CT造影剂过敏者。根据AP患者是否存在脂肪肝分为AP合并脂肪肝组(FLAP)和非合并脂肪肝组(NFLAP)。

1.2 资料收集 一般资料：年龄、性别、BMI、生命体征及住院天数；实验室检查指标：患者入院第1天的血淀粉酶、血脂肪酶、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、ALT、AST、TBil、肌酐(Cr)、乳酸脱氢酶(LDH)、白细胞(WBC)计数、中性粒细胞百分数(NEUT%)、空腹血糖、尿糖、尿淀粉酶以及患者发病伊始第1、2、3天的C-反应蛋白(CRP)水平和患者住院期间的CRP最高值(分别标记为CRPd1、CRPd2、CRPd3和CRPmax)。

1.3 诊断标准

1.3.1 AP临床诊断标准[8]当患者出现以下3项表现中的2项时即可诊断为AP：(1)持续且典型的上腹部疼痛并向后背部放射；(2)血清淀粉酶和/或脂肪酶超过正常值上限的3倍；(3)AP的特征性影像表现。

1.3.2 AP严重程度分级标准 采用CTSI评价AP的严重程度。该指数包含胰腺炎症评分和胰腺坏死评分。胰腺炎症评分：胰腺正常，0分；胰腺局限性或弥漫性肿大，1分；胰周炎性改变，2分；胰腺单发性积液区，3分；胰腺或胰周有2个或以上积液区，4分。胰腺坏死评分：无坏死，0分；坏死范围≤30%，2分；坏死范围≤50%，4分；坏死范围>50%，6分。CTSI=胰腺炎症评分+胰腺坏死评分，按照总分将AP分为三度：轻度，0～3分；中度，4～6分；重度，7～10分。

1.3.3 脂肪肝分级标准 依据中华医学会肝病学分会脂肪肝判定标准[7]，定义肝/脾比值为0.7～1为轻度脂肪肝，肝/脾比值为0.5～0.7为中度脂肪肝，肝/脾比值<0.5为重度脂肪肝。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入328例AP患者，平均(49.4±15.3)岁，其中男213例，女115例，男女比例为1.85∶1。AP主要的病因为高脂血症(138例，42.1%)，其次为胆石症(129例，39.3%)，其他病因所致AP有36例(11.0%)，25例(7.6%)与饮酒相关。

2.2 FLAP与NFLAP患者的临床特征比较

2.2.1 一般情况比较 在328例纳入研究的AP患者中，FLAP患者133例(40.55%)，NFLAP患者195例(59.45%)。FLAP的平均年龄显著低于NFLAP[(41.32±11.43) 岁vs (54.83±15.21)岁,t=8.704,P<0.001]。FLAP的男性比例显著高于NFLAP(78.95% vs 55.38%,χ2=19.281,P<0.001)。FLAP的BMI显著高于NFLAP[(28.36±5.12) kg/m2vs (25.74±4.32)kg/m2,t=-3.289,P<0.001)]。FLAP中位住院时间显著短于NFLAP[13( 9～18 ) d vs 15(11～22) d,Z=-2.743,P<0.01]。两组各有1例患者死亡，两组的病死率无显著差异(P>0.05)。

2.2.2 病因比较 FLAP最常见的病因为高脂血症，占84.2%，其次为胆石症(6.8%)；而NFLAP最常见的病因为胆石症，占61.5%，其次为其他病因包括肿瘤诱发、术后及不明原因(16.4%)。两组在高脂血症、胆石症和其他病因方面差异均有统计学意义(P值均<0.001)(表1)。

表1 FLAP与NFLAP病因比较

2.2.3 合并既往慢性病比较 在全部AP患者中，55.79%的患者存在既往慢性病。其中，FLAP合并既往慢性病者比例显著高于NFLAP(P<0.001)。FLAP伴有糖尿病及高脂血症的比例，均显著高于NFLAP(P值均<0.05)，而合并高血压及心脑血管疾病者的比例在两组间并无显著差异(P值均>0.05)(表2)。

表2 FLAP与NFLAP合并慢性病比较

2.2.4 实验室检查指标比较 FLAP的TG、TC、空腹血糖以及患者入院前两天的CRP水平(CRPd1和CRPd2)均显著高于NFLAP(P值均<0.05)。FLAP的血淀粉酶、血脂肪酶、HDL、ALT、AST、TBil水平显著低于NFLAP(P值均<0.05)(表3)。

表3 FLAP与NFLAP实验室检查指标比较

2.3 脂肪肝与AP严重程度的相关性分析 根据CTSI分级，在FLAP中，中重度AP患者占59.4%(79/133)；而在NFLAP中，中重度AP占41.0%(80/195)，FLAP中重度AP患者比例显著高于NFLAP(χ2=10.686，P<0.01)。然而，在FLAP中，并未发现脂肪肝严重程度分级与AP严重程度分级之间的Spearman等级相关关系(r=-0.017,P=0.845)，也未发现肝脾比值与胰腺炎CTSI得分之间的Pearson线性相关关系(r=0.059,P=0.497)。

2.4 AP严重程度影响因素分析 多因素logistic回归分析显示：年龄是影响AP严重程度的危险因素，低龄者(<50岁)具有更高的中重度AP患病风险(P<0.01)。此外，既往患有高血压、高脂血症者以及由高脂血症引发AP者均具有较高的中重度AP患病风险(P值均<0.05)(表4)。

表4 AP严重程度影响因素的logistic回归分析

2.5 中重度AP风险预测指标分析 通过对中重度及轻度AP患者临床和实验室指标的比较发现：临床指标中，AP患者伴有呼吸增快、发热以及脂肪肝者具有更高的中重度AP患病风险(P值均<0.05)；实验室指标中，NEUT%、WBC计数、LDH、血糖水平升高及尿糖阳性者具有更高的中重度AP患病风险，而当患者第2、3天CRP水平极度增高(标准值上限的10倍以上)时，也具有较高的中重度AP患病风险(P值均<0.05)(表5)。

表5 中重度AP风险预测指标分析

3 讨论

AP的最常见病因是胆石症，但AP的第二大病因在全世界范围内有很大差异，西方为酒精性，而高脂血症已成为我国AP的第二常见病因[9-10]。然而，最近Wu等[11]研究结果显示高脂血症已成为我国扬州地区AP发病最常见的病因，与本研究结果相似，高脂血症是本次研究对象的最常见病因，一方面可能与世界范围内高脂血症的发病率呈逐年上升趋势有关[12-13]，另一方面可能与本次调查地区身处我国北疆，人群通常有高脂饮食的习惯有关。从患者的一般资料和病因来看，FLAP患者存在男性偏多、发病年龄较轻、BMI较高、以高脂血症为主要病因、且住院时间较短等特点，这与严永峰等[14]的研究结果一致。这些结果产生的原因是相互联系的，目前我国中青年人喜好高脂饮食、暴饮暴食，生活压力过大且缺乏运动，从而导致更多的年轻人加入到肥胖人群行列。有研究[10,15]显示近年来高脂血症及FLAP患者的发病率呈逐年上升和年轻化的趋势。由于高脂血症和肥胖是脂肪肝发生的主要原因[16-17]，因此不难理解FLAP患者存在发病年龄较轻，BMI较高，且高脂血症为主要的AP病因的特点。国内外的其他研究[18-20]显示，FLAP患者的男性占比较高，且FLAP患者的发病年龄呈年轻化趋势。这些报道结果与本研究的结果相一致。从患者合并既往疾病来看，更高比例的FLAP患者伴有既往疾病，尤其是伴有糖尿病和高脂血症。许多研究[21-24]认为脂肪肝与Ⅱ型糖尿病、肥胖和代谢综合征关系密切，被认为是代谢综合征在肝脏的表现，且有研究[25]证实脂肪肝的发生与代谢综合征关系密切。因此，从理论上来讲，FLAP患者所表现出的肥胖、脂肪肝和较高的糖尿病伴发率是高脂血症的外在表现。从而不难理解FLAP患者实验室检查中反映血脂水平的TG、TC以及糖尿病的相关指标空腹血糖较NFLAP患者具有较高的水平。

从实验室检查指标来看，FLAP患者除上文提及的TG、TC、空腹血糖水平较高外，还表现为入院前两天的CRP水平较高。CRP是临床常用的炎症指标，有研究[26]显示CRP水平与AP患者的病情严重程度和预后密切相关，也有研究[27]认为血清CRP可作为潜在早期诊断AP严重程度的指标。

本研究显示，AP伴有脂肪肝者具有更高的中重度AP患病风险。脂肪肝属于肝脏代谢疾病，它的特征是肝脏脂肪过度堆积。有研究[28]表明当肝内脂肪沉积率达到肝总重量的5%以上即可发生脂肪肝。脂肪肝加重AP的作用机制尚不十分清楚，目前研究者们提出几种潜在的过程理论机制，其中更具说服力的有以下两种理论：第一种理论认为脂肪肝加重AP跟高脂血症有关。脂肪肝常伴有高脂血症，Tang等[29]的研究结果显示高脂血症可引起氧化应激、自由基聚集和/或腺泡坏死及微循环障碍，高脂血症还可降低红细胞速度，导致血红蛋白在微循环的氧亲和力下降，导致组织缺氧和氧自由基的增多，这可能是合并脂肪肝AP患者中SAP患病风险较高的原因；第二种理论则认为脂肪肝加重AP跟Kupffer细胞的激活有关。Kupffer细胞是网状内皮系统最大的组成部分，占体内所有组织巨噬细胞的80%～90%，Baffy等[30]认为AP在脂肪肝的条件下，位于“前线”的Kupffer细胞释放的炎性因子如TNFα、IL-2、IL-8及干扰素-c的能力明显增强，从而加重AP的严重程度。此外，脂肪肝本身也是一种炎症性疾病，它能够促进慢性系统性炎症的发生，这可能是AP恶化的另一个重要原因[11,31]。

本研究还显示，FLAP患者中重度AP的发病率显著高于NFLAP患者，这与国内外的大多研究报道[11,16,18,26,32-33]的结果相一致。然而，与Wu等[11]的研究结果不同的是，本研究并未发现脂肪肝严重程度与AP严重程度之间存在相关关系，可能与选取的研究对象存在地域上的差异有关。因此，就目前获得的相关实验数据来看，尚不能认为随着AP患者脂肪肝程度的增高，其AP的程度有逐渐升高的趋势。

为了进一步探索中重度AP发病的可能相关因素，本研究对可能导致中重度AP的因素进行了多因素logistic回归分析。结果显示：既往患有高血压及高脂血症者具有较高的中重度AP患病风险。此外，年龄也是影响AP严重程度的危险因素，低龄者(<50岁)具有更高的中重度AP患病风险。在本研究中，超过半数的AP患者有既往慢性病病史。有研究[34]显示AP患者合并既往慢性病的数量可以作为器官衰竭及早期死亡的预测因素。高脂血症现已证明是AP的独立危险因素之一，高脂血症在AP重症化的过程中起到非常重要的作用。因此对于AP患者而言，降脂治疗至关重要，降低TG水平可使机体AP炎症反应减轻，胰腺损害降低，并且降低AP并发症的发生率。

综上所述，脂肪肝不仅是影响AP严重程度的危险因素，也是预测中重度AP发生的重要指标。临床上在AP患者入院时应对合并脂肪肝的AP患者给予重视，早期给予干预，从而预防严重的局部及全身并发症的发生。此外，定期体检，尽早发现脂肪肝和高脂血症并予以治疗，在理论上来说可以减少中重度AP的发生。

伦理学声明：本研究方案于2021年11月25日经由内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院伦理委员会审批，批号：20200011。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：张利荣、张苗负责课题设计，资料分析，撰写论文；罗琳、陈强参与修改论文；陈强负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。