认识降糖药新宠GLP-1受体激动剂

●济南医院糖尿病诊疗中心主任医师 王建华

最近，经常有糖尿病患者及基层医生向我咨询关于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂的一些问题，笔者从中发现人们对这类药物普遍缺乏了解。由于此类药物也是针剂，有些患者将其与胰岛素混为一谈，甚至有些1型糖尿病患者想把胰岛素停掉，改用一周打一次的GLP-1RA周制剂。因此，很有必要科普一下这方面的知识。

1.何谓胰高血糖素样肽-1（GLP-1）？

上世纪60年代，国外学者研究发现，口服葡萄糖的促胰岛素分泌作用明显强于静脉注射葡萄糖，提示肠道可能存在能够促进胰岛素分泌的降糖物质。随后发现它是由小肠上皮细胞中的L细胞分泌的一类降糖激素，命名为“肠促胰岛素”，其主要成分是胰高血糖素样肽-1（GLP-1），它所刺激的胰岛素分泌量约占全部胰岛素分泌量的50%～70%。

关于2型糖尿病的发病机制，除了大家熟知的“胰岛素分泌不足”及“胰岛素抵抗”之外，肠道GLP-1生成减少以及由此导致的肠促胰岛素效应减弱也是一个非常重要的致病原因。

由于自身分泌的GLP-1在体内存在时间很短，几分钟内就会被“二肽基肽酶”降解失活，因此，天然GLP-1不适合直接用于临床治疗，但这一发现还是给2型糖尿病治疗提供了新的思路。

2.GLP-1受体激动剂是如何发挥降糖作用的？

经过科学家的不懈努力，终于研发出胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）这种新型降糖药物。GLP-1RA与体内天然GLP-1氨基酸序列有部分或完全同源性，具备同样的生物活性，但不容易被降解、作用维持时间较长，能很好地满足临床治疗需要。

GLP-1RA主要是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素（一种升血糖激素）、抑制食欲、延缓胃排空等多重机制发挥降糖作用。

更加神奇的是，由于GLP-1的降糖作用是葡萄糖依赖性的，当血糖浓度低于4～5毫摩/升时，它就不再发挥作用，单独使用时一般不会引起低血糖。换句话说，它既能降糖却又不增加低血糖风险，故被誉为“智能”降糖药物。

3.GLP-1RA与胰岛素有何区别？是否可以代替胰岛素？

首先，两者来源不同，天然的GLP-1是经食物刺激后由肠道L细胞分泌入血、能够刺激胰岛素分泌的激素，而胰岛素是由人体胰腺β细胞分泌的降糖激素。

其次，两者的作用也不完全一样，除了都有降糖之外，GLP-1RA还可有多重获益，如减轻体重、心血管获益等，而胰岛素则可促进营养物质（糖、蛋白质和脂肪）合成和储存，使患者体重增加。

第三，GLP-1RA的降糖机制主要是刺激胰岛素分泌，因此，不适合胰岛功能完全丧失的糖尿病患者（如1型糖尿病患者），而胰岛素可用于各类糖尿病患者的降糖治疗。

由此可知，GLP-1RA和胰岛素虽然都是针剂，但却是两类完全不同的药物。GLP-1RA能否代替胰岛素（或口服降糖药），不能一概而论，要因人而异。对于尚保留部分胰岛功能的2型糖尿病患者，可以根据情况，尝试用GLP-1RA代替胰岛素，也可以考虑将两者联用，减少原来的胰岛素用量。

4.GLP-1受体激动剂有哪些优势？

“一专多能”是GLP-1受体激动剂的一大特点，除了降糖之外，还可减轻体重（尤其是内脏脂肪）、降低血压、改善血脂紊乱、减轻脂肪肝，尤其是对心脏和肾脏具有保护作用，可以减少心血管事件的发生风险，延缓糖尿病肾病的进展，而这些对于糖尿病患者尤为重要。

有资料显示：GLP-1受体激动剂可使患者糖化血红蛋白（HbA1c）下降1.0%～1.5%，体重平均减少3～5千克，收缩压下降2～6毫米汞柱。

5.GLP-1受体激动剂有哪些副作用？

胃肠道反应 这是最常见的副作用，主要表现为食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，多为轻、中度。故建议刚开始应用此类药物时，应从小剂量开始，逐渐增大用药剂量，以增强患者的耐受性。

低血糖 单独使用一般不会导致低血糖，但若与磺脲类或胰岛素联用，应注意防范低血糖发生。

罕见不良反应 有胰腺炎、皮疹等。

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6.GLP-1受体激动剂适合哪些患者？

该药适用于单用口服降糖药或者注射基础胰岛素，血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。鉴于它能明显减重并使心肾获益，因此，尤其适合肥胖、合并心血管疾病或慢性肾脏疾病的2型糖尿病患者，同样也适合那些暂无心血管疾病但具有心血管病危险因素的糖尿病患者，如年龄≥55岁，有高血压、血脂异常、动脉粥样硬化（颈动脉、下肢动脉、冠状动脉等）及微量白蛋白尿的患者。

7.哪些糖尿病患者禁用GLP-1受体激动剂？

（1）由于GLP-1受体激动剂主要通过促进胰岛素分泌来发挥降糖作用，故1型糖尿病、胰岛功能严重衰竭的2型糖尿病患者、糖尿病酮症酸中毒患者禁用；

（2）有甲状腺髓样癌（MTC）病史或家族史者，或2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）者禁用；

（3）有急、慢性胰腺炎的糖尿病患者，以及对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者禁用；

（4）由于缺乏相关的用药经验，目前不建议在妊娠、哺乳期妇女及18岁以下少年儿童中使用。

8.GLP-1受体激动剂的分类、用法及代表药物

目前上市的GLP-1受体激动剂均为针剂，通过皮下注射给药。根据药物的作用维持时间长短不同，可分为：

（1）短效制剂：如贝那鲁肽（谊生泰）、艾塞那肽（百泌达）等，侧重于降低餐后血糖；

（3）长效制剂：即每周打一次的“周制剂”，有司美格鲁肽（诺和泰）、度拉糖肽（度易达）、艾塞那肽微球（百达杨），对空腹及餐后血糖均有效，降低空腹血糖更明显。

GLP-1受体激动剂既可单用，也可与口服降糖药（如双胍类、SGL-2抑制剂、α-糖苷酶抑制剂等）或胰岛素联用。当GLP-1受体激动剂与磺脲类药物或基础胰岛素（如地特胰岛素或甘精胰岛素）联用时，应酌情减少磺脲类药物或基础胰岛素的剂量，以降低低血糖的风险。此外，由GLP-1受体激动剂与基础胰岛素组成的的复方制剂（德古胰岛素利拉鲁肽注射液，商品名“诺和益”）新近已在国内上市。

总之，GLP-1的发现具有里程碑意义，它对糖尿病的发病机制研究及临床治疗必将产生深远影响。鉴于GLP-1受体激动剂优越的减重效果和良好的安全性，部分产品已被美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准用于肥胖或超重成人的慢性体重管理，为肥胖症治疗开启了新的篇章。

降糖药口服时机有讲究

口服降糖药种类较多，因降糖机制不同而用法不同，且多与进餐时间有关，好几种降糖药是不能在餐后补服的。

1.拜糖平、卡博平、倍欣等a-葡萄糖苷酶抑制剂,应在餐时与第一口饭同时嚼服。如餐后服用则起不到降糖效果。

2.常用的诺和龙、唐力等格列奈类降糖药，属胰岛素促泌剂,其降糖作用迅速而短暂，主要用于控制餐后高血糖。餐前半小时或进餐后服用均可引起低血糖，应在餐前5～30分钟服用，不进餐不服药。

3.常用的优降糖、达美康、美吡达、迪沙片、糖适平等磺脲类药物，降糖作用需要半小时才起效，作用高峰一般在服药后2～3小时出现，应在餐前20～30分钟服用。