多酚对食源性晚期糖基化终末产物及其诱导的相关疾病的抑制作用研究进展

孔盈斐，梁迎岗，熊前进，欧阳宇，冯莹娜，吴 茜,*

（1.湖北工业大学 发酵工程教育部重点实验室，湖北省工业微生物重点实验室，细胞调控与分子药物“111”引智基地，湖北 武汉 430068；2.湖北省地质调查院，湖北 武汉 430000）

美拉德反应广泛存在于食品加工和储存过程中，使羰基化合物和氨基化合物发生氧化、环化、脱水、缩合等反应，生成晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs）等一系列产物。AGEs通常以蛋白质结合形式和自由形式存在，对生物体结构和功能造成损害。天然产物多酚具有抗氧化、抗炎和抗菌等多种特性，能抑制AGEs在食品加工过程中形成和在胃肠道消化吸收，并抑制AGEs诱导疾病。

1 AGEs概述

1.1 AGEs定义

AGEs是糖的酮或醛基与蛋白质氨基之间发生非酶促糖化反应而形成的一组化合物，可以通过糖与蛋白在37 ℃条件下内源性形成，也可能在食品加工过程中形成。AGEs会导致生物体结构和功能受到损害。甘油醛是葡萄糖和果糖的一种代谢中间体，其与蛋白质反应产生的AGEs具有很强的细胞毒性，被称为有毒AGEs。常见的AGEs包括N-羧甲基赖氨酸（N-carboxymethyllysine，CML）、N-羧乙基赖氨酸（N-carboxyethyllysine，CEL）、甲基乙二醛衍生的氢咪唑酮-1（N-(5-hydro-5-methyl-4-imidazolon-2-yl)-ornithine，MG-H1）和吡咯林。通常通过MG-H1和CML对体系中的AGEs进行定量。

1.2 AGEs的形成

AGEs由还原糖的羰基部分与蛋白质、氨基酸、核酸或者脂质的游离氨基经过缩合、重排、裂解、氧化等修饰得到。AGEs的形成途径主要有3种：1）美拉德反应；2）葡萄糖的自动氧化和脂质过氧化；3）多元醇降解。

美拉德反应是一个复杂的反应，有多个并行和连续的步骤。在初始阶段，羰基与氨基酸或蛋白质上的氨基部分缩合，从而形成席夫碱（Schiff base）。在这一阶段之后，席夫碱在中间阶段重新排列为Amadori产物，这些分子被片段化或修饰为活性-羰基醛。Amadori产物不稳定，其由于高度不饱和而容易聚合，在最后阶段发生氧化、脱水、烯醇化、环化和碎裂等反应形成AGEs。

AGEs形成的第二个途径是葡萄糖的自动氧化和脂质过氧化形成二羰基化合物。这些二羰基化合物主要是活性-羰基醛，如乙二醛（gloxal，GO）、甲基乙二醛（methylglyoxal，MGO）和3-脱氧葡萄糖苷（3-deoxyglucosone，3-DG），它们与一元酸反应生成AGEs。

多元醇降解产生-羰基醛是形成AGEs的主要因素，该过程是由于葡萄糖被醛糖还原酶转化成山梨醇，山梨醇经山梨醇脱氢酶催化形成果糖。果糖代谢物（3-磷酸果糖）可降解为活性-羰基醛，其再与一元酸反应形成AGEs。AGEs的形成途径如图1所示。

图1 AGEs的形成途径[1,9-13]Fig. 1 Formation pathways of AGEs[1,9-13]

1.3 AGEs分类

AGEs一般可以被分为荧光性AGEs和非荧光性AGEs。荧光性AGEs包括甲基乙二醛赖氨酸二聚体、戊糖素、甲基乙二醛衍生的氢咪唑酮和交联素等，非荧光性AGEs包括CML和CEL等；AGEs也可以分为荧光交联化合物（如戊糖苷）、非荧光交联产物（如甲基乙二醛赖氨酸二聚体）以及非荧光、非交联加合物（如吡咯素）。AGEs还可以根据分子质量分为低分子质量AGEs和高分子质量AGEs。低分子质量AGEs由4个分子质量高达1 kDa的链环组成；高分子质量AGEs的分子质量达150 kDa，具有水溶性和颜色。AGEs还可以根据来源分为内源性AGEs和食源性AGEs：内源性AGEs是由体内的还原糖与含氨基团反应生成，反应条件相对温和、周期长；食源性AGEs是通过膳食带入人体内。食源性AGEs来源于食品组分中的还原糖和含氨基团发生的美拉德反应，生成过程为非酶促反应，条件相对剧烈、生成时间短。食源性AGEs可以在人体内积聚，对人体有很大的危害，因此应该加以重视。此外，还能根据化学结构的衍生特性或者是否具有毒性对AGEs进行分类。

1.4 AGEs的危害

AGEs是一种促进宿主细胞死亡和器官损伤的强毒性分子，如图2所示，其在各种组织的细胞外基质中积累，不仅会导致糖尿病并发症的发生或发展，还会导致许多疾病的病理生理学进展。AGEs通过增加细胞内活性氧水平，破坏线粒体膜势能，从而诱导肾小球系膜细胞线粒体途径凋亡。此外，其能够与晚期糖基化终未产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）结合激活下游信号通路，诱导氧化应激，激活一系列促炎症途径，最终导致糖尿病和癌症。AGEs还通过交联细胞内和细胞外蛋白质对细胞功能产生不良影响，从而引发各种疾病，如关节炎、神经系统疾病、癌症、糖尿病和心血管疾病。AGEs还能通过多种机制参与动脉粥样硬化的发生和发展，如促进血管内皮生长因子的自分泌、诱导病理性新生血管形成、参与斑块的出血、加速组织因子的产生、激活凝血系统、促进血栓形成等。

图2 AGEs与疾病之间的关系[27-29]Fig. 2 Relationship between AGEs and diseases[27-29]

1.5 抑制AGEs形成的途径

AGEs的形成有多个步骤，阻断其合成中的任一步骤都可以达到抑制AGEs形成的效果，综合来说，可以从以下几个方面抑制AGEs的形成。1）减少自由基产生：美拉德反应的早期伴随着大量自由基的产生；此外，席夫碱容易被氧化产生自由基和活泼的羰基；因此，在糖基化早期，通过捕获自由基以减少氧化应激反应，减少反应性羰基和二羰基的产生，可以减少AGEs产生。2）阻断还原糖的羰基与蛋白质、氨基酸、核酸或者脂质的游离氨基发生反应从而减少AGEs产生。3）阻止AGEs交联。4）通过金属离子螯合作用抑制AGEs产生。5）阻断AGEs与RAGE结合，从而抑制随后的氧化应激反应和炎症的发展。

一般而言，AGEs抑制剂的潜在抑制机制主要是通过阻断糖与蛋白质的接触，捕获或清除部分糖化过程中产生的-二羰基化合物、自由基以及含氮物质等中间体来减弱糖氧化和氧化应激，从而阻断AGEs交联。有效的AGEs抑制剂可以延缓AGEs的形成和积累，从而抑制疾病的发生。氨基胍通过清除-二羰基化合物的方式抑制AGEs的形成。阿拉氯胺（alagebrium chloride，ALT）-711、ALT-462、ALT-486和ALT-946抑制剂等可以通过破坏AGEs交联来有效减轻AGEs所诱导病理病变的严重程度，并改善糖尿病相关心肌病和肾病。吡哆胺与氨基胍作用原理相似，通过捕获-二羰基化合物能够有效地抑制抗原性AGEs的形成。尽管它们有很好的抑制糖基化的效果，但是同时也会产生严重的毒副作用。天然产物中存在许多具有抗氧化特性的多酚可以抑制AGEs。因此，无毒副作用的天然植物抑制剂逐渐被重视。

2 自然界中的多酚

2.1 多酚定义

多酚属于一类广泛的化学物质，化学结构上一般具有至少一个芳香环和一个或多个羟基，但这类天然产物的种类和结构是高度多样化的，包含酚类化合物的几个亚类。植物多酚广泛分布于植物界，通常存在于草药和水果的根、茎、叶、花及果实中，是一类植物中含量最高的次生代谢产物。酚类化合物以自由形式存在，或与糖、酸和其他溶于水或不溶于水的生物分子结合。

2.2 多酚的种类

多酚类物质结构多样、分布广泛，因此有不同的分类方法。多酚类化合物可以通过来源、生物功能和化学结构进行分类，本文根据苷元的化学结构将多酚类化合物分为酚酸类、类黄酮类和其他。多酚化合物的羟基数目和位置决定了多酚的类型。

2.2.1 酚酸

酚酸是一种具有羧酸官能团的酚，其根据碳骨架的不同可以分为两大类：羟基肉桂酸和羟基苯甲酸。羟基肉桂酸比羟基苯甲酸更常见。根据羟基苯甲酸和羟基肉桂酸芳香环上羟基的位置分类，主要的羟基苯甲酸有原儿茶素、没食子酸；主要的羟基肉桂酸有阿魏酸和咖啡酸。

2.2.2 类黄酮类

大多数类黄酮类多酚的两个芳香环通过杂环连接，根据杂环与芳香环的连接位置和杂环的不饱和程度，将其分为异黄酮、查耳酮、黄酮、黄酮醇、黄烷酮、二氢黄酮醇、黄烷醇、花青素。类黄酮是水果和蔬菜中最常见的酚类化合物之一，其在植物基质中的含量取决于土壤气候条件、生长条件和成熟程度等多种因素。

2.2.2.1 异黄酮

异黄酮在豆科植物中存在较为广泛。豆类是饮食中的主要部分，因此异黄酮对人体健康具有重要作用。异黄酮是具有雌激素特性的生物活性化合物，通常被称为植物雌激素，主要代表成分有染料木素、大豆苷元和大豆黄素。

2.2.2.2 黄酮、黄酮醇、查耳酮和黄烷酮

在整个植物界中，黄酮、黄酮醇、查耳酮和黄烷酮这些类黄酮亚组最常见且几乎无处不在。芹黄素和木犀草素属于黄酮类；黄酮醇存在于洋葱、苹果、柿子、藏红花、浆果、西兰花、生菜等中，杨梅素、槲皮素和山柰酚是其主要的代表性物质；查耳酮的代表物质是根皮素；黄烷酮的主要代表物质是柚皮素。

2.2.2.3 黄烷醇和原花色素

黄烷醇通常被称为儿茶素，包含4个可能的非对映异构体。儿茶素是具有反式构型的异构体，而表儿茶素是具有顺式构型的异构体。儿茶素和表儿茶素分别具有两个立体异构体，即(+)-儿茶素和(-)-儿茶素、(+)-表儿茶素和(-)-表儿茶素。(+)-儿茶素和(-)-表儿茶素是常见于食用植物中的两种异构体。黄烷醇存在于许多水果中，尤其在葡萄、苹果和蓝莓的皮中常见。原花色素由数量不同的儿茶素或表儿茶素结合而成，将聚合度大于5的称为高聚体。在各类原花色素中，低聚体分布更广，具有更强的抗氧化和清除自由基活性。

2.2.2.4 花青素

花青素是来自类黄酮家族的天然植物色素，赋予水果、蔬菜和其他食物五颜六色的外观，是大多数花瓣、水果和蔬菜中的主要呈色成分。植物中的花青素主要以糖苷形式存在，通常被称为花色素苷。花色素苷的颜色取决于pH值，酸性时为红色，碱性条件下为蓝色，但是羟基化程度或甲基化模式以及糖基化模式也会影响花色苷化合物的颜色。花青素在酸性溶液中化学性质稳定。

2.2.3 其他多酚

在食品中还发现了其他多酚，它们对人体健康也至关重要。白藜芦醇是葡萄和红酒中所独有的。鞣花酸及其衍生物存在于浆果以及不同坚果的皮中。木质素以结合形式存在于亚麻、芝麻和许多谷物中。姜黄素是姜黄中的强抗氧化剂成分。迷迭香酸是咖啡酸的二聚体，鞣花酸是没食子酸的二聚体。

对多酚的分类和代表性物质结构的总结见表1。

表1 多酚的分类及代表性物质的结构[40]Table 1 Classification of polyphenols and structures of its representative substances[40]

续表1

2.3 多酚的生物活性

膳食中的多酚对人类健康有十分重要的作用。水果、蔬菜和谷物含有丰富的多酚，这些多酚具有抗氧化、抗癌、抗炎、抗病毒等性质，可降低患癌症、心血管疾病等许多慢性疾病的风险，对治疗多种人类疾病有着重要应用价值。

2.3.1 抗氧化

自由基是细胞呼吸和正常代谢产生的高度活跃的分子，主要包括超氧阴离子自由基、羟自由基等。因为自由基有一个不成对的电子，需要得到一个电子达到稳定，所以呈现强氧化性。自由基可对生物分子造成氧化损伤，导致各种疾病，包括动脉粥样硬化、衰老和癌症等。多酚在与自由基反应时可以提供氢原子，氢原子的电子与自由基所带的电子组成一对，然后与自由基反应生成稳定物质。因此，多酚可以作为抗氧化剂将体内的自由基还原为稳定的物质，从而抑制或缓解各类疾病的发生。酚类化合物清除自由基可以通过质子偶联电子转移（proton coupled-electron transfer/hydrogen atom transfer，PC-ET/HAT）、电子转移-质子转移（electron transfer-proton transfer，ET-PT）和质子损失电子转移（sequential proton loss electron transfer，SPLET）3种化学途径。如图3所示，PC-ET/HAT机制（机制一）是通过向自由基（R·）快速提供氢负离子（H）来进行的。当多酚发生解离形成芳氧阴离子（ArO）时，就会发生SPLET机制（机制二）。ArO与自由基（R·）结合产生自由基负离子（R），自由基负离子（R）在反应的最后阶段被质子化（RH）。在ET-PT机制（机制三）中，电子从多酚转移到自由基（R·）形成自由基负离子（R）和具有抗氧化作用的阳离子自由基（ArOH·），ArOH·发生脱质子化形成ArO·，氢正离子（H）被转移到自由基负离子（R）形成RH。酚类抗氧化剂与自由基的反应主要是PC-ET和SPLET机制的结合。

图3 多酚抗氧化机制[35]Fig. 3 Antioxidant mechanism of polyphenols[35]

除了直接清除自由基外，多酚还通过调节不同类型氧化酶和抗氧化酶的活性来保护身体免受氧化损伤。多酚可以抑制黄嘌呤氧化酶、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、脂氧化酶、环氧化酶等活性，以减少氧自由基的产生。此外，多酚通过调节谷胱甘肽转移酶等抗氧化酶的表达，减轻线粒体氧化损伤造成的结构和功能损伤。谷胱甘肽还原酶是将谷胱甘肽从氧化态还原为还原态的关键酶。谷氨酰半胱氨酸合成酶是合成谷胱甘肽的限速酶。多酚可以通过提高这两种酶的活性确保持续清除氧自由基。

多酚抗氧化能力与酚类的还原特性呈正相关，而多酚氧化还原特性取决于多酚的空间结构和羟基化程度。多酚作为自由基清除剂，能够通过有效阻止自由基链式反应，消除自由基得电子的能力，避免新的自由基形成。在没有严重变质的油中加入酚类抗氧化剂，可有效延长脂质氧化的诱导期。因此，在食品加工和储存期间可以通过加入多酚从而最大限度地防止食品氧化。

2.3.2 抗炎

炎症是组织对细胞损伤、刺激、病原体入侵的保护反应，也是清除受损和坏死细胞的机制。在正常生理条件下，短时间的急性炎症几乎不对组织产生损伤。然而，如果炎症持续时间延长，就会发生慢性炎症。慢性炎症是癌症、阿尔茨海默病、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、关节炎、自身免疫性疾病和肺部疾病等慢性疾病的主要诱因。多酚摄入量（以总多酚排泄量衡量）的增加可使炎症标志物（如白细胞介素（interleukin，IL）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）等）浓度降低。多酚的抗炎机理如图4所示。

图4 多酚的抗炎作用[48]Fig. 4 Anti-inflammatory effect of polyphenols[48]

2.3.3 抗菌

许多酚类化合物的抗菌活性与羟基官能团的存在有关。多酚的羟基是一价阳离子的穿膜载体，通过氢键与细菌的细胞膜相互作用，将H带入细胞质并将K运出。K在外流过程中消耗能量，影响细胞膜的物质运输，及细胞膜的通透性和稳定性。同时多酚能使细菌形成细胞质颗粒，导致细胞质膜破裂，造成细胞内物质外泄和微生物死亡。多酚与细菌细胞膜的相互作用导致细菌细胞壁刚性和完整性被破坏。除了受化学组成和结构的影响外，抗菌活性还受多酚亲脂性的影响。多酚还可能通过抑制细菌能量代谢和DNA合成来抗菌，如儿茶素可以通过抑制DNA回旋酶活性发挥抗菌作用。多酚发挥抗菌性的机理如图5所示。

图5 多酚的抗菌作用机理[51]Fig. 5 Antibacterial mechanism of polyphenols[51]

3 多酚在食品加工过程中减少AGEs产生的途径

食品热加工时会发生美拉德反应，产生的AGEs给人类健康带来潜在危害。多酚在食品加工模拟体系中（葡萄糖/麦芽糖和赖氨酸模拟体系）与羰基形成加合物清除系统中的自由基，并通过抑制淀粉水解酶活性的方式抑制中间产物MGO和GO生成，从而减少AGEs产生。因此，将多酚加入到热加工食品中可以减少AGEs形成，从而减少对人体的危害。

通过化学模型，研究人员发现儿茶素能有效抑制丙烯酰胺的形成，0.1 mol/L pH 6.8磷酸缓冲液中儿茶素添加量达到109 mol/L时对AGEs抑制率最高；槲皮素在葡萄糖/赖氨酸美拉德反应模型系统中能有效抑制GO和MGO的形成；将土豆片浸泡在葡萄皮多酚提取物溶液中60 min，丙烯酰胺浓度下降60.3%；葡萄籽提取物（质量分数95%原花青素）能以剂量依赖性的方式降低面包中的CML含量，在面包中添加1.2 g/kg和2 g/kg会分别导致面包皮中CML含量降低30%以上和50%以上。刘慧琳等将多酚类化合物添加到饼干中，发现表没食子儿茶素没食子酸酯、白藜芦醇和原花青素通过捕获活性二羧基化合物抑制CML生成，抑制率最高可分别达到（0.280±0.007）%和（0.830±0.073）%。刘玲等建立了葡萄糖和牛血清白蛋白的70 ℃反应体系，发现在食品加工过程中多酚可以抑制中间产物乙二醛等形成，从而抑制荧光性交联AGEs产生。多酚是一种生物活性化合物，也是一种抗氧化剂，能够减轻细胞的氧化损伤。食品和饮料中加入多酚可以调节代谢过程和细胞信号通路，保护细胞免受应激损伤。食品加工过程中多酚抑制AGEs产生的途径如图6所示。

图6 食品加工过程中多酚抑制AGEs产生的途径Fig. 6 Mechanism by which polyphenols inhibit AGEs production in food processing

4 多酚在体内减弱AGEs毒性的方式

4.1 经消化吸收

蛋白-AGEs摄入体内经消化道酶催化分解为寡肽-AGEs，一部分AGEs通过肽转运蛋白1（peptide transporter 1，PepT1）识别、细胞旁路转运、胞吞作用和被动扩散的方式被小肠吸收。没有被吸收的部分被运送至结肠，经微生物代谢后排出体外。摄入体内的AGEs中20%～50%通过粪便排出体外。在体内积累的AGEs会引起糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等多种疾病。AGEs在体内的消化吸收途径如图7所示。

图7 AGEs在体内的消化吸收途径[57]Fig. 7 Pathways of digestion and absorption of AGEs[57]

AGEs在胃肠道消化吸收过程中，多酚可以减轻其对人体的多种伤害。单体结构的多酚和低聚合度的多酚可以被小肠吸收，高分子质量和高极性结构的多酚不被吸收从而进入结肠。肠道酶或结肠菌群可以使多酚水解转化为苷元从而被吸收。多酚类化合物与结肠微生物相互作用被代谢，代谢物进入循环系统。如表没食子儿茶素没食子酸酯被结肠微生物转化为苷元和没食子酸酯，进一步脱羧为邻苯三酚。邻苯三酚通过降低炎性巨噬细胞的分化水平来抑制单核细胞的迁移，降低胱天蛋白酶水平从而抑制单核细胞的死亡。多酚可以通过干扰PepT1从细胞质向小肠刷状缘膜转运的方式降低细胞膜上PepT1的表达量，并通过催化蛋白质丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化的蛋白激酶，上调紧密连接蛋白表达水平。同时，多酚可以通过共价或非共价作用与AGEs结合，影响其与转运蛋白之间的亲和能力，从而减少人体对AGEs的吸收。

4.2 经与肠道微生物相互作用

肠道微生物群可以利用转化多酚，提高多酚的生物利用度和健康效应。同时，多酚也可以调节肠道微生物的组成，有利于有益菌生长、抑制病原菌生长。AGEs可以提高脱硫弧菌和拟杆菌的丰度，诱导氧化应激、免疫损伤、损害组织蛋白功能特性，进一步导致慢性代谢性疾病。多酚与肠道微生物相互作用使厚壁菌丰度显著下降，拟杆菌门丰度略有下降，从而减少疾病的发生。白藜芦醇对肠炎沙门氏菌和大肠杆菌等细菌具有显著的抗菌活性。儿茶素可改变微生物细胞膜的通透性，从而使细菌对抗生素的作用敏感。绿茶和红茶中含有的儿茶素可以显著促进大肠杆菌生长。肠道菌群可以直接影响大脑功能，也可以通过产生神经递质和神经肽来发挥神经保护作用。如链球菌、大肠杆菌和肠球菌可以产生血清素，而婴儿双歧杆菌可以通过提高血浆色氨酸水平来调节中枢血清素传递。多酚可以调节肠道菌群的组成，产生具有神经保护作用的次级代谢产物。多酚和AGEs与肠道微生物之间的相互作用如图8所示。

图8 多酚和AGEs与肠道微生物相互作用Fig. 8 Polyphenols and AGEs interact with intestinal microflora

5 多酚抑制AGEs诱导的相关疾病机制

5.1 糖尿病

糖尿病是一种代谢性和炎症性疾病，主要致病因素是能量代谢障碍。2型糖尿病主要表现为高血糖、胰岛素抵抗和胰岛功能受损。AGEs可通过以下途径导致糖尿病：1）AGEs和RAGE之间的相互作用可激活NF-κB通路，促进足细胞IL-6和TNF-α的表达，导致足细胞肥大、细胞周期阻滞和凋亡，从而导致糖尿病肾病发生；2）AGEs使ROS产生量增加，损害线粒体功能，使ATP生成量减少，机体内能量供需失衡，从而诱发糖尿病；3）AGEs通过调节巨噬细胞表型重编程，促进巨噬细胞极化为促炎M1表型，并抑制M2极化，增强MAPK信号通路，导致β细胞功能障碍。多酚通过多种途径抑制糖尿病发生：1）多酚对脂肪酸诱导的胰岛素抵抗具有有益作用，其可以抑制蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）激活，抑制丝氨酸（serine，Ser）307磷酸化，从而上调PI3K/Akt信号通路，促进葡萄糖吸收；2）通过激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）胰岛素抵抗；3）通过激活ERK1/2和p38 MAPK等激酶，抑制NF-κB和JNK的激活，从而改善胰岛素抵抗和糖尿病并发症。多酚抑制AGEs诱导糖尿病的机制如图9所示。

图9 多酚抑制AGEs诱导糖尿病的机制[13,28]Fig. 9 Mechanism by which polyphenols inhibit AGE-induced diabetes[13,28]

5.2 阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是一种与年龄相关的神经退行性疾病，是最常见的老年痴呆，临床表现为进行性认知障碍，病理表现为老年斑和神经纤维缠结，可由ROS累积量增加和RAGE-MAPK-NF-κB信号通路过表达诱发。一方面，多酚通过抑制由AGEs激活的RAGE-MAPK-NF-κB信号通路来减少神经元细胞死亡从而预防阿尔茨海默症；另一方面，多酚具有抗氧化活性，可以清除由AGEs引起线粒体呼吸链活性增强所产生的过量ROS，调节PI3K/Akt信号通路，防止阿尔茨海默症发生。多酚预防AGEs诱导阿尔茨海默症的机制如图10所示。

图10 多酚预防AGEs诱导阿尔茨海默病的机制[15,27]Fig. 10 Mechanism by which polyphenols inhibit AGE-induced Alzheimer’s disease[15,27]

5.3 癌症

AGEs与RAGE相互作用产生NADPH氧化酶，提高机体血脑屏障内ROS的水平，激活NF-κB和PI3K/Akt通路，同时这些ROS刺激RAGE的持续表达，从而进一步激活JAK/ERK1/2通路和NF-κB通路，使体内维持较高的氧化水平，导致细胞因子分泌量升高，从而引发癌症。多酚可以有效地捕获二羰基化合物，减少细胞内AGEs积累，调节信号通路，阻止NF-κB与DNA结合，抑制癌症发生。同时，多酚还可以通过清除致癌物质、促进细胞凋亡和调节过氧化氢酶活性等方式抑制癌症发生。多酚抑制AGEs诱导的癌症机制如图11所示。

图11 多酚抑制AGEs诱导癌症的机制[12]Fig. 11 Mechanism by which polyphenols inhibit AGE-induced cancer[12]

6 结 语

AGEs是糖的酮或醛基和蛋白质的氨基发生非酶促糖化反应形成的一组化合物，它们可以通过糖与蛋白内源性形成，也可能在食品加工过程中形成被人体摄入。AGEs会诱导氧化应激、免疫损伤、慢性炎症、组织损伤，损害组织蛋白功能特性，进一步导致慢性代谢性疾病。相对比氨基胍等抑制剂，天然植物多酚因其毒副作用小而受到人们的青睐。多酚具有抗氧化、抗炎和抗菌等生物活性，可以抑制AGEs产生并改善AGEs相关疾病。以往对多酚抑制AGEs生成的研究大多聚焦在食品加工过程中，但是在保证食品感官品质前提下的食品加工过程会不可避免地生成大量AGEs，并随膳食进入体内。膳食AGEs主要以蛋白作为载体，约96%蛋白-AGEs经过消化道酶解后以寡肽-AGEs形式存在。寡肽-AGEs一旦被吸收，将通过体内循环在器官组织累积，诱导潜在疾病发生。因此，未来研究中，以寡肽-AGEs为研究靶点，解析其吸收途径，并在此基础上利用多酚作为抑制剂，是解决AGEs潜在食品安全问题的关键。