子宫内膜增生性疾病长期管理专家建议

王刚，陈捷，邓凯贤，陈琼华

子宫内膜是覆盖于子宫腔内表面的一层上皮组织，正常情况下随着卵巢激素的规律变化而发生周期性的增殖、分泌和脱落，从而形成月经周期。在各种致病因素的综合影响下，子宫内膜可能发生异常增生如子宫内膜息肉(endometrial polyps，EP)、子宫内膜增生症(endometrial hyperplasia，EH)。常见的危险因素包括月经因素(年龄较大、绝经晚、零胎或不孕、月经初潮过早、无排卵、多囊卵巢综合征)、医源性因素(如外源性雌激素治疗或他莫昔芬应用)、合并症(肥胖、糖尿病、高血压或Lynch综合征)[1]。子宫内膜增生最主要的症状为异常子宫出血，其他症状包括阴道异常排液、宫腔积液、下腹疼痛等[2]。由于上述危险因素持续存在，子宫内膜病变容易复发，复发率约为20%～70%[3]。子宫内膜非典型增生(atypical hyperplasia,AH)12个月及24个月复发率分别为9.6%和29.2%，即使内膜已经恢复正常，复发率在5年内仍持续上升[4]。子宫内膜增生可能导致月经不调、不孕，甚至进展为癌症。不同程度及不同类型的增生最终发展为子宫内膜癌的风险不同，加拿大妇科肿瘤学会(GOC)和加拿大妇产科学会(SOGC)发表的指南指出AH患者发展或将发展为子宫内膜癌的比例高达60%，不伴非典型性增生发展为子宫内膜癌概率为1%～3%[5]。有研究指出对于非子宫切除治疗的子宫内膜增生患者，在最初症状消退后，及时进行长期随访管理，可有效防止子宫内膜增生的复发和进展为子宫内膜癌[6]。近年来，越来越多的国内外学者意识到长期、综合、个体化的管理方案对于预防疾病复发、避免进展为恶行疾病、保护生育力、改善患者生活质量具有重要意义。随着宫腔镜手术的不断发展和普及，其已经成为子宫内膜增生性疾病重要的治疗手段。而我国目前尚无子宫内膜增生性疾病长期管理相关共识及建议，缺乏规范性。为帮助我国广大临床工作者合理、规范操作，本“子宫内膜增生性疾病长期管理专家建议”将从子宫内膜增生和EP两方面疾病分别阐述。

1 子宫内膜增生症的长期管理

EH与卵巢雌激素分泌过多而孕激素相对缺乏有关，常见于无排卵的月经状态。疾病确诊以内膜活检病理学检查为金标准，宫腔镜检查同时定位活检可减少漏诊率。根据是否伴有细胞和组织的非典型性分为子宫内膜增生不伴AH和子宫内膜AH[7]。临床可参照以下流程处理(下页图1)。

图1 子宫内膜增生症临床处置流程图

子宫内膜增生性疾病的手术治疗多为宫腔镜手术[8]，其安全性良好，有研究表明，宫腔镜术前术后卵巢功能无明显变化[9]。宫腔镜手术并发症发生率明显高于宫腔镜诊断(0.95% vs.0.13%)，感染是术后管理中可能发生的并发症，术后感染率(子宫内膜炎、子宫肌炎或尿路感染)为0.01%～1.42%。宫腔粘连松解术发生感染概率最高[10]，为避免内膜增生术后发生粘连，可应用宫腔内支架、宫腔支撑球囊、生物屏障材料等物理屏障。可于术后1～2个月行宫腔镜二次探查术，明确宫腔情况，确定是否粘连[11]。

1.1 子宫内膜增生不伴非典型增生的治疗及长期管理

子宫内膜增生不伴AH进展为子宫内膜癌的概率为1%～3%。对于不伴非典型性增生患者应确定其风险因素，并对可逆性风险因素进行干预，如肥胖和激素替代疗法(hormone replacement therapy，HRT)的使用[12]。

1.1.1 无生育计划者 首选宫内左炔诺孕酮缓释系统(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS)放置或予孕激素类药物后半周期治疗[7,12]。治疗时间应≥6个月[5]，其间至少每6个月做1次内膜组织学评估，推荐宫腔镜下定位活检。内膜活检连续≥2次阴性且无复发高危因素者，每6～12月一次经阴道超声(transvaginal ultrasound,TVS)随访，监测子宫内膜；内膜活检≥2次阴性，但合并有复发高危因素者，如长期无排卵或稀发排卵、肥胖、胰岛素抵抗、用孕激素拮抗剂等，建议优先放置LNG-IUS，之后仍然每6～12月一次TVS随访，监测子宫内膜。随访和监测过程中如出现异常子宫出血(abnormal uterine bleeding，AUB)和/或子宫腔异常回声，应及时行宫腔镜检查和子宫内膜活检病理学检查。治疗达12个月及以上，内膜增生仍无逆转或病变有进展者，按AH管理流程进行管理，改变治疗方式[5]。孕激素治疗通常持续6个月，LNG-IUS在出现治疗反应的患者中保留5年[13]。研究证明，接受孕激素治疗和体质量指数(body mass index，BMI)≥35 kg/m2的患者复发率较高，应延长这些患者的随访管理时间[14-15]，建议每6个月进行一次子宫内膜活检。一旦连续两次子宫内膜活检阴性，则应考虑长期随访，每年行子宫内膜活检[12]，需要额外注意，影像学结果不能代替病理检查。

拒绝药物治疗者、随访不便者、依从性较差者或持续AUB者可考虑全子宫切除术[13]，原则上不推荐子宫内膜去除术。子宫切除时建议同时切除双侧输卵管，可以降低卵巢保留原位时卵巢癌的发生率[16]。卵巢是否切除需根据患者年龄、病情和意愿共商决定，原则上绝经前患者不推荐常规切除卵巢，尤其是考虑45岁以下患者双侧卵巢切除术相关的全因死亡率和发病率的长期风险，应保留卵巢[5]。

1.1.2 有生育计划者 针对有生育计划的不伴不典型的子宫内膜增生患者，治疗的基本思路是：先转化子宫内膜，再调整月经周期，然后促排卵和/或辅助生殖技术应用，完成生育后纳入长期管理。国内外指南指出，LNG-IUS作为治疗不伴AH的首选方案，相较于口服孕激素疗效更好(内膜逆转率高达100%)，同时不良反应也更低，植入后可持续6个月到5年[7,12]。孕激素治疗期间至少每6个月做一次内膜组织学评估，推荐宫腔镜下定位活检。为缩短内膜转化治疗时间，可转入生殖科每3个月一次子宫内膜组织学评估或B超检查。若内膜转化成功，达到正常子宫内膜厚度，即可用复方短效口服避孕药调整月经周期[12]。调经3～6月后，可通过自然妊娠或促排卵助孕等完成生育。若连续治疗达12个月以上仍不能有效转化内膜者，应重新全面评估，谨慎选择是否继续保守性治疗。剖宫产终止妊娠者，建议术时取子宫内膜(蜕膜)行病理学检查；阴道分娩者，建议产后42 d后行子宫内膜评估，可以TVS替代内膜组织学活检。内膜评估无异常者，按非计划妊娠者长期管理，推荐放置LNG-IUS；病理学检查异常者，按非围产期相应结果规范处置。

1.1.3 子宫内膜增生不伴非典型增生治疗达完全缓解后的生育管理 连续两次子宫内膜活检均阴性者，视为CR或治愈，可立即进入生育计划管理，但多数建议用短效口服避孕药维持治疗3～6月后再开始生育计划管理。与自然受孕的妇女相比，辅助生育的活产率较高，可以防止复发[12]。备孕期间，每3月一次TVS监测子宫内膜，至少每6月一次宫腔镜检查和子宫内膜病理学评估。为缩短备孕时间和无针对性干预的时间间隔，降低备孕期间病情进展和复发的风险，建议适当放宽助孕技术应用适应证。值得注意的是，曾使用LNG-IUS治疗的女性在体外受精治疗后更有可能实现子宫内膜逆转，而且植入率和临床妊娠率也更高[12]。剖宫产终止妊娠者，建议术时取子宫内膜(蜕膜)行病理学检查；阴道分娩者，建议产后42 d后行子宫内膜组织学评估。病理学检查无异常者，国外指南建议应尽快手术切除子宫，国内目前仍按非计划妊娠者长期管理，推荐放置LNG-IUS长期随访观察[7]。备孕期间或者产后发现病情复发甚至进展者，均须谨慎评估再次保留生育功能治疗的可行性和风险性，与患者充分沟通，不适宜或患者不愿意继续保守性治疗，应及时实施恰当的手术治疗；确需继续保留生育功能治疗者，可重复原治疗方案或调整方案进行，监测和随访原则不变。

1.2 非典型子宫内膜增生的治疗及长期管理

非典型子宫内膜增生的癌变率较高，通过检索既往文献发现，6个月的时间内，约1/3的非典型子宫内膜增生患者合并子宫内膜癌[17]。其治疗分为手术治疗和药物治疗。采用何种治疗方法要依据患者是否有生育要求及年龄决定[7]。

1.2.1 无保留子宫愿望者 由于具有进展为恶性肿瘤的高风险，非典型子宫内膜增生为子宫内膜癌前病变，年龄偏大，或已完成生育计划，勿需保留子宫者，首选筋膜外全子宫切除。观察性研究报道，在高达60%的子宫内膜活检标本中发现了非典型子宫内膜增生的潜在癌。为降低未来卵巢恶性肿瘤的风险，通常建议绝经前患者子宫切除同时切除双侧输卵管[5,12]，绝经后患者建议行全子宫切除加双侧附件切除，不建议保留卵巢[18]。筋膜外全子宫切除可通过腹腔镜、经阴道手术或传统开腹手术完成。保留卵巢者，术后应每6～12月进行一次妇科检查和盆腔超声检查。

1.2.2 有保留子宫和生育要求者 对希望保持生育能力的患者，在充分告知风险的前提下——不仅应该包括潜在的子宫内膜恶性肿瘤的风险，还应包括高于I期的子宫内膜癌(2%)、同时存在卵巢癌(4%)和死亡(0.5%)的风险[19]，本着知情选择的原则，可尝试药物(含药具)保守治疗。口服孕激素和放置LNG-IUS治疗绝经前和绝经后妇女非典型子宫内膜增生的效果显著，大量研究表明，口服孕激素和LNG-IUS对非典型子宫内膜增生的疾病逆转率分别为67%～72%和81%～94%[5]。推荐优先放置LNG-IUS，也可应用连续孕激素治疗。后者可选择甲羟孕酮、甲地孕酮，给药途径多为口服，亦可肌注。6个月的试验通常看到治疗反应，在12个月左右处于平台期。逆转率为55%～92%，复发率为3%～55%[19-20]。二甲双胍也可以用来增加治疗效果，即使在没有代谢综合征的情况下[21]。

子宫内膜监测，应在治疗期间每3月一次子宫内膜病理学评估，推荐宫腔镜检查同时行子宫内膜定位活检[7]。连续两次子宫内膜活检均阴性者，视为完全缓解(complete remission，CR)或治愈，可转入维持治疗和长期管理，方案可参照子宫内膜增生不伴AH的长期管理方案[5]。治疗时间越长，CR率越高，且不会影响后期怀孕成功率[22]。连续两次子宫内膜病理活检显示病情稳定或部分缓解者，视为孕激素治疗不敏感，可维持原方案或加用促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a)，继续治疗3～6月。如连续治疗超过12月未达CR，或治疗期间出现病情进展者，视为治疗无效，不适宜继续保守性治疗，建议手术切除子宫，可同时切除双侧输卵管，年轻者可保留双侧或一侧卵巢。患者停止治疗后至2年属于疾病复发高峰期，建议每6个月进行一次子宫内膜活检。之后建议每年进行一次，直到危险因素得到纠正或进行全子宫切除术[14-15]。

2 子宫内膜息肉的长期管理

EP是由子宫内膜局部过度增生所致的一种常见妇科疾病，好发于育龄期及绝经后妇女。EP的发生与内分泌紊乱和雌孕激素平衡被破坏有关，可引起AUB、不孕等。有研究报道EP的恶变率在0～12.9%之间[23]。不孕年限长的患者，其EP发病率及复发率高[24]。

宫腔镜联合病理学检查是诊断EP的金标准[25]，镜下表现为突出于子宫腔内的单个或多个光滑肿物，蒂长短不一，病理学检查可见EP由子宫内膜组成，表面被覆一层立方上皮或低柱状上皮，息肉中间部分形成纤维性纵轴，内含有血管。传统的子宫内膜诊刮术，有60%～87%的患者不能全部清除息肉，宫腔镜下息肉去除术(transcervical resection of polyps,TCRP)是EP首选的治疗方法，但手术后仍易复发，复发率约为46%[25-26]。病情反复、反复腔镜手术及术后并发症极易影响患者的身心健康，降低育龄期女性的生育力。因此对于EP患者，不能单纯依靠手术治疗，仅仅去除病灶，而应该提倡进行综合、长期、个性化的立体管理。

一般当息肉复发>1 cm，建议再次进行宫腔镜电切手术。为减少和避免息肉复发，特别是早期发现EP恶变，对病理学诊断明确，并已行TCRP的患者，建议按以下流程实施长期随访管理(图2)。

图2 子宫内膜息肉手术后长期管理流程图

2.1 绝经前患者

2.1.1 无生育计划 TCRP后一年内无生育计划者，推荐宫腔内放置LNG-IUS，不宜放置LNG-IUS者，可长期口服短效避孕药。随访期间，建议至少每年一次TVS检查，监测子宫内膜。阴道不规则流血是宫腔内放置LNG-IUS后常见的症状，应注意与其他AUB病因相鉴别。如出现不规则阴道流血，可缩短随访间隔，必要时行宫腔镜检查和子宫内膜病理学评估，警惕子宫内膜发生新的病变甚至癌变。

2.1.2 有生育计划 一般来说，TCRP后妊娠率可增加15%～24%，术后累积妊娠率达78.1%[25]。宫腔镜术后恢复很快，理论上手术次月月经恢复正常后即可开始备孕，多发EP往往合并无排卵AUB，建议先进行2～3月调经处理，再开始备孕计划。推荐使用孕激素、复方口服避孕药2～3周期[23]，既有助于子宫内膜术后修复，又有助于调经，并使患者在身体和心理上处于良好状态，有助孕育[25]。受孕方式首选自然受孕，若患者多次试孕仍不成功，建议辅助生殖技术助孕。备孕期间每6～12月应行一次TVS检查监测子宫内膜，待达到正常子宫内膜厚度即可进入促排卵周期进行辅助生殖。对于反复AUB者，或B超提示内膜异常回声者，或超过1年未能成功妊娠者，应及时行宫腔镜检查和子宫内膜病理学评估。妊娠终止后可参照无生育计划的EP患者进行长期管理和监测。

2.2 围绝经期和绝经后患者

研究发现，绝经后女性恶性或增生性息肉的发病率显著高于绝经前女性[26]。因此，对于围绝经期患者，术后需要孕激素治疗调整月经周期或者LNG-IUS放置至绝经。

绝经后女性行TCRP后，无症状者可定期监测，推荐每6～12月行一次TVS检查监测子宫内膜。对于反复AUB者，或B超提示内膜异常回声者，应及时行宫腔镜检查和子宫内膜病理学评估，必要时予全子宫及双侧附件切除术。同时加强对肥胖、HRT、糖尿病和高血压等高危因素的监控及治疗[25]。

值得注意的是，他莫昔芬是治疗乳腺癌的主要内分泌药物。但其与EP、子宫内膜增生和阴道异常出血的发生有关[27]。接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者，可出现子宫内膜组织学异常、增生、息肉或有丝分裂，高达16%的患者出现子宫内膜AH[1]。对于已患子宫内膜增生性疾病的患者应避免应用他莫昔芬。

3 子宫内膜息肉合并子宫内膜增生患者的处理

首先建议宫腔镜完全去除子宫息肉，并获得子宫内膜活检标本。后续应根据子宫内膜增生的组织学分类处理。小型随机试验发现，去除息肉伴局灶性子宫内膜AH后使用LNG-IUS与不进行治疗的两种情况，经过5年随访，均无AH复发[28]。即便如此，EP患者中非典型患者比不伴非典型的患者更可能在周围子宫内膜发生增生。所以推荐即使子宫内膜在宫腔镜下看起来健康，也要确保对子宫内膜进行组织学分析[12]，按照子宫内膜增生患者进行长期管理。

4 总结

子宫内膜增生性疾病作为妇科常见的疾病，存在潜在恶性以及进展为癌的风险，为降低复发和进展风险，大部分患者均推荐宫腔镜手术治疗。术后管理作为治疗整体流程的一部分至关重要。针对患者不同风险因素和其内膜增生的组织学分类进行个性化的管理。长期管理中建立完善的子宫内膜监测方案评价，更为精准地评估病情，预测进展复发的危险因素，对被观察或治疗子宫内膜增生性疾病的患者进行长期随访，提供个性化、全方位的疾病管理方案，改善患者身心健康及生活质量。

参与专家：王彦龙(厦门市妇幼保健院)、姚吉龙(深圳市妇幼保健院)、郑玉华(佛山市妇幼保健院)、游哲辉(佛山市中医院)、林少梅(广东医科大学顺德妇女儿童医院)、王小红(福建省人民医院)、李素敏(福建省人民医院)、谢咏(佛山市第一人民医院)、郑祥钦(福建省妇幼保健院)、余志英(深圳市妇幼保健院)、刘红丽(厦门市妇幼保健院)、雷萍(珠海妇幼保健院)、王庆一(珠海中西医结合医院)、黎华文(珠海人民医院)、韩燕华(中山市人民医院)、罗小婉(中山市博爱医院)、苏园园(中山市人民医院)、卫凤英(广东医科大学顺德妇女儿童医院)、全晓广(南海区妇幼保健院)、李鲁宏(福建医科大学附属第二医院)、程娜(中山市人民医院)