二甲双胍联合利拉鲁肽干预糖尿病前期的中期效果观察Δ

郭智慧，李 会，董 钊，金思彤，周艳茹，杨春伟，王彩宁

(1.开滦总医院内分泌科，河北 唐山063000； 2.唐山市人民医院内分泌科，河北 唐山 063000)

糖尿病流行病学横断面调查结果显示，我国成年人总糖尿病加权患病率为11.2%[1]。我国糖尿病以2型糖尿病为主[2]。通过持续的监测和有效的控制干预，可以降低2型糖尿病的发生风险[3]。《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[4]提出三级预防目标，对于糖尿病前期人群应采取适当的干预，以预防或延迟2型糖尿病的发生。根据不同的诊断切点值，我国糖尿病前期患病率为15.5%～35.2%，该人群较糖尿病患者数量更为庞大[5]。除生活方式干预外，对于无法严格遵守生活方式者和有经济条件者可考虑在生活方式干预的同时启动药物干预，对于生活方式干预后高血糖进展者也需进行药物干预。对于糖尿病前期，阿卡波糖和二甲双胍是目前国内应用较多的干预药物。国外的一项前瞻性研究比较了采用二甲双胍、吡格列酮、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂和生活方式疗法，与二甲双胍、吡格列酮和生活方式疗法分别干预糖尿病前期的效果，平均随访32.09个月后，联合GLP-1受体激动剂组无1例进展为2型糖尿病，效果明显优于未使用GLP-1受体激动剂组[6]。基于此，为观察联合应用GLP-1受体激动剂在我国糖尿病前期人群中的干预效果，本研究比较了在生活方式干预基础上采用二甲双胍联合利拉鲁肽治疗与二甲双胍单药治疗对糖尿病前期转归的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从2018年于开滦总医院(以下简称“我院”)进行糖尿病筛查人群中抽取空腹血糖受损(IFG)或糖耐量减低(IGT)的糖尿病前期患者180例。诊断标准：根据《中国成人2型糖尿病预防的专家共识》[7]，空腹血糖(FBG)≥6.1 mmol/L但<7.0 mmol/L，糖负荷后2 h血糖<7.8 mmol/L为IFG；糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L但<11.1 mmol/L为IGT；FBG<7.0 mmol/L，糖负荷后2 h血糖>7.8 mmol/L但<11.1 mmol/L为IFG+IGT。纳入标准：符合上述诊断标准；年龄>40岁；既往未进行过降糖治疗；了解研究内容并签署同意书。排除标准：肝肾功能异常、甲状腺功能异常者；妊娠期及哺乳期妇女；合并恶性肿瘤者。采用完全随机化分组法，通过软件产生随机数进行随机化，软件调整使分组后各组例数相等。分为A组(生活方式干预)、B组(生活方式干预+二甲双胍)和C组(生活方式干预+二甲双胍+利拉鲁肽)，每组60例，IFG、IGT和IFG+IGT每个亚组各20例。研究经我院伦理委员会批准(受理号:2017-11-121)。

1.2 方法

(1)A组患者入组后接受糖尿病健康教育；根据患者情况制定个体化饮食方案，以优质蛋白质为主，配合新鲜蔬菜、谷类，少油少盐；每日进行20～40 min的规律运动，运动强度≥运动后心率+年龄-170[8]。鼓励戒烟、限酒。课题组人员定时督促。(2)B组患者口服盐酸二甲双胍片(规格：0.5 g)，1次0.5 g，1日2次；同时，生活方式干预方法同A组。(3)C组患者腹部或上臂皮下注射利拉鲁肽注射液(规格，3 mL∶ 18 mg)，1次0.6 mg，1日1次，1周后增加剂量至1次1.2 mg，1日1次；其他干预方式与B组相同。

1.3 观察指标

干预后每6个月进行1次随访，检测患者FBG、餐后2 h血糖(2 hBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)和血清总胆固醇(TC)水平，计算体重指数(BMI)。如果在随访时发现进展为糖尿病，则2周后复查2 hBG，确诊糖尿病为观察终点。记录不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 三组患者一般资料比较

A组2例患者未完成随访，剔除出本研究，B组1例患者失访，C组2例患者失访，共175例患者完成随访，平均随访(28.56±4.03)个月。三组患者年龄、BMI和血压等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 三组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general information among three groups

2.2 三组患者干预前及末次随访血糖水平比较

干预前，三组中IFG、IGT和IFG+IGT 3个亚组患者的FBG、2 hBG和HbA1c水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。末次随访时，A组中IGT亚组患者的2 hBG水平低于干预前，差异有统计学意义(P<0.05)；B组和C组中IFG、IFG+IGT亚组患者的FBG水平低于干预前，IGT、IFG+IGT亚组患者的2 hBG水平低于干预前，且均低于A组的对应亚组，差异均有统计学意义(P<0.05)；B组中IGT亚组患者的2 hBG水平低于干预前，C组中IGT亚组患者的2 hBG水平低于干预前和A组的IGT亚组，C组中IFG亚组患者的FBG水平和IFG+IGT亚组患者的2 hBG水平低于B组的对应亚组，差异均有统计学意义(P<0.05)；除了A组中IFG亚组患者HbA1c水平高于干预前之外，其余组患者的HbA1c水平均低于干预前，但干预前后和组间的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 三组患者干预前及末次随访血糖指标水平比较Tab 2 Comparison of blood glucose among three groups before the intervention and the last

2.3 三组患者干预前及末次随访TC、BMI水平比较

干预前，三组各亚组患者的TC和BMI水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。末次随访时，B组和C组各亚组患者的TC水平、C组各亚组患者的BMI水平低于干预前和A组，C组中IGT和IFG+IGT亚组患者的BMI水平低于B组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 三组患者干预前及末次随访TC、BMI水平比较Tab 3 Comparison of TC and BMI levels among three groups before the intervention and the last follow-up

2.4 三组患者转归情况比较

A组、B组和C组患者的2型糖尿病进展率分别为18.97%(11/58)、6.78%(4/59)和0%(0/58)；B组患者低于A组，差异有统计学意义(χ2=3.885，P=0.048)；C组患者低于A组和B组，差异均有统计学意义(与A组比较，χ2=12.152，P=0.000；与B组比较，χ2=4.071，P=0.043)，见表4。

表4 三组患者转归情况比较[例(%)]Tab 4 Comparison of patients’ outcomes among three groups [cases (%)]

2.5 三组患者不良反应发生情况比较

A组患者无不良反应发生；B组中6例患者有轻微恶心呕吐、轻度腹胀等胃肠道反应；C组中2例患者治疗初期出现厌食，随着治疗时间的延长明显缓解，8例患者出现恶心、腹泻、腹胀和消化不良症状。B组、C组患者的不良反应发生率分别为10.17%(6/59)、17.24%(10/58)，组间的差异无统计学意义(χ2=1.239，P=0.265)。

3 讨论

早期发现糖尿病前期人群并进行有效的干预是降低糖尿病患病率的重点[9-10]。Meta分析结果显示，IGT、IFG与脑卒中、冠心病等心脑血管疾病风险增加相关[11]。糖尿病前期与痴呆、抑郁以及视网膜等微血管病变的发病均相关[12-14]。说明高血糖的损害在进展为糖尿病之前就已经发生。糖尿病前期个体的干预目标是逆转高血糖为正常血糖、如无法逆转，则至少维持在糖尿病前期，延缓进展为糖尿病的进程。

二甲双胍为治疗2型糖尿病的一线用药[15]。糖尿病前期患者应用二甲双胍干预后，可降低进展率[16-17]。本研究结果亦显示，与单纯生活方式干预组比较，二甲双胍组患者的平均FBG、2 hBG水平改善效果更好，进展为2型糖尿病的概率更低。控制饮食、规律运动需要长期坚持。更为困难的是，现代人工作时间延长，频繁差旅甚至酒桌应酬，在客观上限制了运动饮食等健康生活方式的执行，故二甲双胍等药物干预是更为可行和有效的干预手段。

本研究中，二甲双胍联合利拉鲁肽的药物干预效果优于二甲双胍单药。利拉鲁肽为长效GLP-1受体激动剂。GLP-1可抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，进而降低血糖。GLP-1受体不仅分布于胰岛的α、β细胞，还分布于心脏、胃、肠、肝、垂体、下丘脑、中枢神经系统以及迷走神经传入神经节[18]。多靶点干预可能是联合应用利拉鲁肽干预糖尿病前期的效果优于单用二甲双胍的原因之一。此外，本研究对糖尿病前期的亚组比较发现，IFG组患者联合用药的改善效果优于二甲双胍，推测是由于IFG组患者一方面胰岛素总体水平降低，另一方面升糖激素、胰高血糖素分泌过多。GLP-1可通过调节胰岛α细胞内游离钙的浓度以抑制胰高血糖素的释放，降低FBG水平，因此对于IFG的干预效果更佳。

目前，国内GLP-1受体激动剂干预糖尿病前期的系统研究较少。仅有研究结果发现，加用利拉鲁肽能更好地改善IGT合并多囊卵巢综合征患者的糖、脂代谢水平[19-20]。本研究结果发现，与单纯生活方式干预比较，二甲双胍和二甲双胍联合利拉鲁肽均能改善IFG和IGT情况，降低糖尿病前期人群进展为糖尿病的风险。联合应用利拉鲁肽效果更佳。