葛根芩连汤治疗肠道疾病的研究进展

0 引言

葛根芩连汤源于张仲景所著《伤寒论·辨太阳病脉证并治》第34条:“太阳病,桂枝证,医反下之,利遂不止,脉促者,表未解也,喘而汗出,葛根黄芩黄连汤主之”

.方中由葛根、黄芩、黄连、甘草四药组成,具有清热利湿、解表清里之功.由于葛根芩连汤的病机、主治与现代肠道炎性疾病相似,因此也用于治疗溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)、感染性腹泻等肠道疾病

.现代研究表明

葛根芩连汤中含有葛根素、大豆苷、黄芩苷、小檗碱、黄连碱、甘草酸等多种有效成分,具有解热、抗菌、抗炎、抗肿瘤、止泻、解痉、增强免疫功能、降糖降脂、抗心律失常等多种药理作用.近年来,由于葛根芩连汤能够影响多种靶点信号通路以及具有多种作用机制,其治疗肠道疾病受到越来越多的关注

.肠道疾病的发生与肠道微生态的失调密切相关,而葛根芩连汤对肠道微生态包括肠道菌群、肠道结构、肠道免疫系统在内的微生态系统,有调节作用

.葛根芩连汤可通过调节肠道菌群、维护肠道屏障功能、抗炎等作用来恢复肠道微生态的平衡,进而达到治疗疾病的目的.葛根芩连汤对肠道菌群的作用表现为“双向调节菌群”,如上调双歧杆菌属等益生菌属,下调Tyzzerlla属等机会致病菌属,抑制大肠埃希菌等致病菌属,使肠道菌群结构向正常状态转归.葛根芩连汤还可通过影响肠道菌群增加体内肠道菌群代谢产物短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)的含量、减少肠道炎症因子和加强肠道紧密连接,维持肠道屏障和内环境的稳定,从而发挥对疾病的防治作用

.本文综述了感染性腹泻、腹泻型肠易激综合征(irritable bowel syndrome-diarrhea,IBS-D)、UC和结直肠癌(colorectal cancer,CRC)四种肠道疾病的发病因素、中西医病机以及葛根芩连汤对其发挥的疗效机制和临床研究.

1 葛根芩连汤治疗感染性腹泻

1.1 感染性腹泻 腹泻分为感染性腹泻和非感染性腹泻,感染性腹泻是由细菌、病毒、肠道寄生虫等病原体引起的,以腹泻、发热、腹痛为主要症状

.根据病原体不同将感染性腹泻分为细菌性腹泻、病毒性腹泻、寄生虫性腹泻、真菌性腹泻,主要致病菌为大肠埃希菌、霍乱弧菌、空肠弯曲菌,主要致病病毒为轮状病毒、诺如病毒和星状病毒

.细菌性腹泻致病机制包括肠毒素性、侵袭性和黏附性,肠毒素性的病原菌产生肠毒素影响肠黏膜细胞分泌功能,侵袭性的病原菌侵袭破坏上皮细胞、固有层、肠系膜淋巴结等,并在体内繁殖,产生炎性因子导致炎症反应,黏附性的病原菌黏附于上皮细胞刷状缘,使之变钝、扭曲,可致吸收障碍性腹泻或渗透性腹泻.病毒性腹泻致病机制是病毒破坏肠上皮细胞,又使刷状缘表面的双糖酶活性降低,引起吸收障碍性腹泻或渗透性腹泻

.西医治疗感染性腹泻以补液、抗感染为主,诺氟沙星胶囊是广谱抗菌药,虽可以缓解腹泻症状,但治疗效果不理想、副作用大且不良反应较多.感染性腹泻在中医学中属于“泄泻”“暴泻”范畴,中医学认为,感染性腹泻的根本原因是肠道湿热郁结,湿热可伤肠道气血,导致气血相搏结、损伤脂膜、耗伤气阴,则见黏液便、腹痛和腹泻

.故治疗应以清热利湿、解表清里为原则,可用葛根芩连汤治疗.

1.2 葛根芩连汤治疗感染性腹泻的作用机制 葛根芩连汤治疗感染性腹泻发挥调节肠道菌群、抗炎、保护肠道黏膜屏障和抑制病原体增殖等作用.葛根芩连汤通过升高有益菌群来调节感染性腹泻肠道菌群失衡.研究表明

,葛根芩连汤调节了大肠埃希菌感染小型腹泻猪肠道菌群结构,增加了产生SCFAs细菌的相对丰度,包括

,

,

,

和

,而SCFAs可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶和核因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)通路发挥抗炎作用.葛根芩连汤抑制感染性腹泻炎性因子释放发挥抗炎作用.研究表明

,葛根芩连汤降低感染性腹泻肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)水平,从而减轻了肠黏膜炎症反应.葛根芩连汤还可保护感染性腹泻肠道黏膜屏障.姜东旭等

发现葛根芩连汤可降低感染性腹泻(湿热型)患者血清内毒素、可溶性白细胞分化抗原14水平,抑制其炎性反应及肠壁损伤,改善患者症状.Liu等

发现葛根素、黄芩苷和盐酸小檗碱预处理后,减少肠毒素性大肠杆菌粘附,改善上皮细胞形态,保护肠道黏膜屏障,盐酸小檗碱预处理可通过调节猪肠上皮细胞NF-κB信号通路降低炎症反应.葛根芩连汤可抑制感染性腹泻致病病原体大肠杆菌和大肠埃希菌的增殖.凌霄

发现葛根芩连汤治疗大肠杆菌感染性腹泻主要通过吸收入血的葛根素、黄芩苷发挥抗炎作用和滞留在肠道而未透肠吸收的功效成分产生局部抑菌作用,还发现葛根芩连汤可抑制大肠埃希菌感染性腹泻的细菌增殖和减少TNF-α和IL-6释放.上述表明,葛根芩连汤可抑制致病菌生长,促进有益菌生长和定植,促进肠道菌群代谢产物SCFAs产生,抑制炎性信号通路以及炎性因子释放改善肠道黏膜炎症,恢复肠道微生态来治疗感染性腹泻.

钠钾ATP酶、钙ATP酶和CaN活性 与假手术组比较，模型组心肌钠钾ATP酶和钙ATP酶活性显著减低 （P＜0．05），而CaN活性明显增高 （P＜0．05）。与模型组相比，Rut高剂量组和阳性对照组钠钾ATP酶和钙ATP酶活性显著增加 （P＜0．05）， 心肌 CaN 活性显著降低 （P ＜ 0．05）。 见表 3。

1.3 葛根芩连汤治疗感染性腹泻的临床研究 为了在临床上取得更好的治疗效果,葛根芩连汤可联合西药治疗感染性腹泻,且治疗效果比单用西药好.研究发现

,葛根芩连汤以及加味葛根芩连汤联合西药治疗感染性腹泻(湿热型)比单用西药治疗效果好,患者症状明显改善.葛根芩连汤联合西药治疗小儿轮状病毒感染性腹泻比单用西药黏膜损伤程度低,并且有效缩短发热和呕吐的时间

.

2.3 葛根芩连汤治疗腹泻型肠易激综合征的临床研究袁兵等

研究发现葛根芩连汤在脾胃湿热型IBS-D的治疗中与复方谷氨酰胺肠溶胶囊联合匹维溴铵片、双歧杆菌三联活菌胶囊治疗疗效无明显差异,但效价比高,值得临床推广应用.但司徒淳羽

研究发现,葛根芩连汤治疗脾胃湿热型IBS-D的有效率比双歧杆菌三联活菌高.葛根芩连汤加减用药对治疗脾胃湿热型IBS-D也有较好的临床效果

.加味葛根芩连汤临床上能改善脾胃湿热型IBS-D患者的腹泻、腹痛、口渴、小便短黄、肛门灼热等临床症状,其联合穴位贴敷治疗疗效更佳

.李慧敏等

发现葛根芩连汤灌肠结合针灸治疗IBS-D比单纯匹维溴铵片治疗的效果更好.多数IBS-D患者有惊恐、烦躁、不安、紧张等心态,产生消极的应对方式又加重了腹痛腹泻的症状

.在药物治疗的同时给予合理情绪疗法可以减少患者的焦虑和抑郁,改善IBS-D患者的腹痛和腹泻的症状

.研究发现

,在脾胃湿热型IBS-D药物治疗的同时,重视患者的情绪状况,配合心理干预,症状缓解明显,生活质量提高.加以心理疏导、心理治疗等心理干预,其中医病机是疏肝理气,调畅气机,运化复建,诸症得除.说明临床上葛根芩连汤可联合西药、针灸、穴位贴敷以及心理干预等治疗方式治疗IBS-D,效果更佳.

2 葛根芩连汤治疗腹泻型肠易激综合征

4.2 葛根芩连汤治疗结直肠癌作用机制 葛根芩连汤对CRC发挥调控肠道菌群、减轻炎症反应、改善肠黏膜屏障功能和抑制肿瘤生长等作用.多数CRC患者会发生不同程度的肠道菌群失衡.研究发现

,葛根芩连汤升高了拟杆菌属、普雷沃菌属和阿克曼菌属的丰度,这些有益菌群增加了肠黏膜ZO-1和occludin的表达,保护了CRC患者肠黏膜屏障功能和改善了腹痛、腹泻、里急后重等症状.黄连素是葛根芩连汤中黄连提取物,可通过抑制癌细胞增殖及迁移、诱导癌细胞凋亡、阻滞细胞周期、介导炎症反应、逆转耐药性及调节肠道菌群发挥对CRC作用

.黄连素主要通过调节转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路、活性氧(reactive oxygenn,ROS)相关信号通路JNK/p38、丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activatedprotein kinase,MAPK)及激活凋亡诱导因子 (apoptosis-inducing factor,AIF)等来介导线粒体相关途径诱导CRC细胞的凋亡

.NF-κB和TNF-α是肠黏膜相关炎症性指标,NF-κB可引起咬合蛋白(occludin)分布异常,引起紧密连接的断裂造成肠屏障的破坏,促进肿瘤发生发展.葛根芩连汤抑制了NF-κB相关炎症信号通路,降低了血液和肿瘤组织中炎症因子TNF-α水平,抑制了CRC肠道炎症的发展

.葛根芩连汤还对免疫细胞的有整体调节作用,通过增加CD8

T细胞和自然杀伤细胞(natural killer cells,NK)数量,抑制肿瘤进展

.Zeng等

研究发现,CRC患者肠黏膜屏障功能受到了破坏,表现在闭合小带蛋白1(zonula occludens-1,ZO-1)、occludin等肠黏膜屏障相关紧密连接蛋白的水平降低.癌组织的肠黏膜屏障功能受到破坏会影响肿瘤进展,而给予相应治疗和恢复肠黏膜屏障功能后,可抑制结肠肿瘤的发生发展

.葛根芩连汤提取物能够通过激活Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(kelch-like epichlorohydrinrelated protein 1,Keap1)/Nrf2通路,上调ZO-1和occludin的表达,从而修复肠黏膜屏障功能

,说明葛根芩连汤可通过修复肠黏膜屏障功能,抑制CRC肿瘤的发生发展.葛根芩连汤提取物葛根素能有效抑制结肠肿瘤的生长,可望成为结肠炎相关性大肠癌的治疗策略

.以上说明葛根芩连汤可通过调节肠道菌群、减轻炎症反应、增强机体的免疫功能,改善肠黏膜屏障功能和抑制CRC肿瘤生长.

2.2 葛根芩连汤治疗腹泻型肠易激综合征的作用机制 葛根芩连汤治疗IBS-D可能发挥调节肠道菌群、抗炎、保护肠道黏膜屏障和抑制胃肠道运动等作用.由于IBS-D存在肠道菌群的失调

,葛根芩连汤又有促进肠道菌群平衡的作用,葛根芩连汤可能通过调节菌群对IBS-D发挥疗效作用,但葛根芩连汤治疗IBS-D对于肠道菌群的作用机制和信号通路尚待进一步研究.葛根芩连汤对IBS-D还发挥抗炎、保护肠道黏膜屏障和抑制胃肠道运动等作用.刘瑞娟等

研究表明了加味葛根芩连汤可减少,5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、TNF-α的分泌,促进IL-10的生成,从而达到减少脾胃湿热型IBS-D胃肠分泌,抑制胃肠道运动,促进促炎因子与抗炎因子的动态平衡,减少肠道黏膜的损伤,促进肠道黏膜的修复的目的.

我国应对法律制度体系进一步完善，促进应收账款证券化的广泛推行并维护金融体系稳定。其中，改善担保法、合同法等法律法规，推动应收账款证券化合法化，进一步达到化解破产隔离的法律障碍的目的。

3 葛根芩连汤治疗溃疡性结肠炎

3.2 葛根芩连汤对溃疡性结肠炎的临床研究 临床上,温针灸配合葛根芩连汤加减保留灌肠、葛根芩连汤加减联合美沙拉嗪治疗湿热型UC患者,可缓解肠道症状,提高临床疗效

.葛根芩连汤联合益生菌治疗UC有效率极高,可有效改善患者的睡眠状态

.说明临床上葛根芩连汤可联合西药、针灸或益生菌治疗UC,尤其是益生菌,治疗效果好.

4.1 结直肠癌 CRC是发生于结肠或者直肠的慢性、高度异质性的恶性肿瘤,以直肠、乙状结肠最为常见,其发病率、病死率分别居全球恶性肿瘤的第三位和第二位.CRC患者临床主要表现为便秘、腹胀、腹痛、腹泻,严重者出现血便、呕吐,若肿瘤转移至其它器官还可能出现其它疾病,严重影响患者生存质量和时间.CRC发病率升高的因素有遗传性、不良生活习惯(缺乏锻炼、久坐、不健康的饮食和吸烟等)、长期控制不佳的慢性炎症(溃疡性结肠炎、炎症性肠病史)、肠道菌群紊乱(致病微生物:梭菌属、卟啉单胞菌、大肠埃希氏菌、幽门螺杆菌等)等因素

.CRC的发病机制非常复杂多样且尚未彻底明确,包括CRC基因或表观遗传的不稳定性(CRC发生发展基本特征)、肿瘤血管生成(诱发CRC的重要原因)、癌细胞DNA 转录扩增和细胞黏附能力(癌灶形成和扩散的重要原因),人表皮生长因子受体2和细胞增殖核抗原的高表达(晚期CRC发生转移)

.CRC发病分子机制有Wnt家族分泌蛋白(Wnt)/β-catenin通路、血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor,VEGF)通路、法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)信号传导、NF-κB信号通路等

.其中Wnt通路的异常激活是导致CRC发生、发展的主要原因

.CRC除手术治疗外,还有放化疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗方案广泛应用于临床

.5-氟尿嘧啶和盐酸伊立替康是CRC化疗和广谱细胞毒性药物,在临床上被广泛使用.但化疗耐药性以及药物致命的腹泻脱水、胃肠道损伤和腹部痉挛性疼痛等不良反应仍广受诟病

.最近研究发现

,中医药是CRC综合治疗的重要组成部分,能缓解化疗、靶向治疗、免疫治疗产生的毒副作用,提高患者免疫力,防止肿瘤复发和转移,进而改善预后.中医指出,CRC属于“肠覃”“肠癖”等范畴,为脾不健运,湿热蕴毒下迫、热伤肠络和毒邪成痈所致,治疗采取辨证施治的原则

.葛根芩连汤可通过发挥清热利湿功效来治疗CRC.

3.1 溃疡性结肠炎 UC是发生在结肠和直肠的一种慢性非特异性炎症性疾病,病变局限于大肠黏膜及黏膜下层,炎症容易反复发作,有癌变的可能.UC病因尚未完全清楚,发病机制包括遗传、环境、精神、肠上皮屏障功能障碍、肠道菌群和免疫失调因素等,其中免疫失调是重要因素.UC以腹痛、腹泻、黏液脓血便和里急后重为主要临床表现,属于中医“泄泻”“痢疾”“肠澼”等范畴

.中医学认为UC多由外感邪毒、情志失调、饮食不节及脏腑虚损所致,其基本病机为湿热蕴肠,酿腐成脓,气滞络瘀导致肠膜血络受损,腐败成疡

.目前,UC的常规治疗主要包括5-氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫抑制等药物,这可能有助于缓解患者的部分症状,但长期服用有药物毒性、感染等副作用,并且短期复发率高

.目前的研究表明,中药可以作为UC的辅助治疗,其优势有疗效高、患者可接受性好、安全性好和相关的经济成本较低.葛根芩连汤为仲景名方,被广泛用于治疗腹泻相关疾病,用于治疗UC取得良好疗效.

4 葛根芩连汤治疗结直肠癌

3.2 葛根芩连汤对UC作用机制 葛根芩连汤治疗UC发挥调节肠道菌群、抗炎、保护肠黏膜屏障功能和抗氧化应激损伤等作用.葛根芩连汤可能通过恢复肠道菌群失衡和发挥抗炎作用治疗UC.研究表明

,葛根芩连汤显著升高了有益菌乳酸杆菌属丰度,降低了有害菌韦荣球菌科未定属、埃希菌-志贺菌属和肠球菌属丰度,同时,葛根芩连汤的处理降低了单核细胞比例和肠道菌群紊乱释放的脂多糖水平,增加了分泌型免疫球蛋白A水平.赵益等

发现葛根芩连汤通过升高UC白细胞介素4(interleukin-4,IL-4)表达和降低白细胞介素18(interleukin-18,IL-18)的表达抑制炎性反应,从而发挥治疗作用.大量的研究表明

,葛根芩连汤通过调节免疫反应,抑制炎症反应、保护肠道黏膜屏障功能发挥对UC治疗作用,表1对这些方面所涉及到的细胞信号通路进行了综合.葛根芩连汤对于UC抗炎以及保护肠黏膜屏障信号通路已有较多研究,更加说明葛根芩连汤可从通过多靶点、多通路等对UC发挥作用.精神压力过大和饮食刺激等会导致UC患者出现氧化应激反应破坏肠黏膜组织,而研究发现

,葛根芩连汤可改善UC大鼠的氧化应激反应导致的结肠组织损伤,通过增加血浆中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和降低髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)和NO的表达发挥抗氧化作用,还可通过上调核因子E2相关因子2(nuclear related factor 2,Nrf2)/醌氧化还原酶(quinone oxidoreductase,NQO1)信号通路对抗结肠组织中的氧化应激损伤.

2.1 腹泻型肠易激综合征 IBS-D以反复腹痛、腹胀、排便频率和大便性状改变为特征的功能性肠道疾病

.目前IBS-D发病因素和病机仍未十分明确,可能与肠道微生态紊乱、胃肠道动力异常、肠黏膜通透性和肠上皮屏障功能改变、内脏高敏感性增加、“脑-肠-菌”轴失调、肠道免疫功能失调、遗传与环境因素、精神心理因素异常(如应激和焦虑)等有关

.参与调控IBS-D的常见信号通路有Toll样受体(toll-like receptor,TLRs)/NF-κB信号通路等

.中医认为IBS-D多为感受外邪、饮食所伤、情志失调、病后体虚等因素导致脏腑功能、肠道分清泌浊及正常传导功能失常

.IBS-D证型主要分为脾虚湿盛证、脾胃湿热证、肝郁脾虚证、脾肾阳虚证及寒热错杂证

.张声生等

研究发现,试验组的脾胃湿热型IBS-D采用葛根芩连汤加减,与匹维溴胺对照组比较,试验组临床疗效显著,说明葛根芩连汤可用于治疗脾胃湿热型IBS-D.

4.3 葛根芩连汤治疗结直肠癌临床研究 临床上,葛根芩连汤用于常规治疗,也可以用于手术以及化疗后来减轻炎症反应、提高免疫力以及防止肿瘤复发和转移等.临床研究发现

,加味葛根芩连汤联合mFOLFOX6方案化疗可以提高湿热蕴结型CRC术后患者的化疗疗效,加味葛根芩连汤还可以改善湿热蕴结型CRC术后化疗患者的免疫功能,化疗患者的生活质量,减轻毒副作用.

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5 总结与展望

综上,从诸多实验和临床研究,均能证明葛根芩连汤可以运用于治疗感染性腹泻、IBS-D、UC和CRC.肠道菌群失调、炎症和肠道屏障功能破坏是感染性腹泻、IBS-D、UC和CRC发生和发展的重要因素,葛根芩连汤治疗多种肠道疾病(湿热型),体现了中医异病同治思想,得出了同治机理是葛根芩连汤通过调节肠道菌群、抗炎、维护肠道屏障功能发挥疗效,值得注意的是NF-κB信号通路是葛根芩连汤调节感染性腹泻、UC和CRC三种疾病的共同信号通路,葛根芩连汤可以抑制NF-κB炎症信号通路,降低 TNF-α水平,减轻肠道炎症反应.葛根芩连汤对感染性腹泻、IBS-D、UC和CRC疾病又具有不同程度的调整作用,如抑制感染性腹泻病原体增殖作用、减少5-HT分泌抑制IBS-D胃肠道运动、抗氧化应激修复UC肠黏膜组织和抑制CRC肿瘤生长.葛根芩连汤治疗肠道疾病给予临床上一些提示,要学会辩证治疗,加减用药,针对病因不同要学会对症治疗,如针对IBS-D患者精神心理异常病因应给予心理干预,会有效改善患者症状以及生活质量.在临床上,葛根芩连汤结合针灸、穴位敷贴以及心理干预等手段,疗效更加显著.葛根芩连汤结合西药治疗肠道疾病,比单用西药治疗有效,说明中西医联合治疗是治疗疾病的大趋势.本文阐述葛根芩连汤治疗肠道疾病的作用机制以及临床研究能够更好的解释中医药治疗疾病的科学性,并为葛根芩连汤治疗肠道疾病提供强有力的科学依据及为进一步开展基础研究和临床提供思路.中药复方治疗疾病有多靶点、多机制、多途径的优势,因而多种靶点信号通路以及治疗机制成为日后的研究重点.

1 张仲景.伤寒论.北京:中医古籍出版社 1997:22-23

2 黄鑫磊,贾雪雯,丁元庆.葛根芩连汤临床应用进展.山东中医药大学学报 2020;44:215-220 [DOI:10.16294/j.cnki.1007-659x.2020.02.020]

3 Lu JZ,Ye D,Ma BL.Constituents,Pharmacokinetics,and Pharmacology of Gegen-Qinlian Decoction.

2021;12:668418 [PMID:34025427 DOI:10.3389/fphar.2021.668418]

4 刘莲萱,吴威,庞琳琳,宋芷琪,史晨旭,杨关林,张会永.葛根芩连汤化学成分、药理作用及临床应用研究进展.中华中医药学刊2022;40:147-154 [DOI:10.13193/j.issn.1673-7717.2022.03.034]

5 厉越,高凌卉,刘瑶萍,韩昌鹏.葛根芩连汤治疗溃疡性结肠炎作用机制研究.中医学报 2021;36:2221-2227 [DOI:10.16368/j.issn.1674-8999.2021.10.462]

6 Li X,Zhang C,Tan Z,Yuan J.Network Pharmacology-Based Analysis of Gegenqinlian Decoction Regulating Intestinal Microbial Activity for the Treatment of Diarrhea.

2021;2021:5520015 [PMID:34354757 DOI:10.1155/2021/5520015]

7 朱文俊,高梓博,冯铭敏,刘凡露,王辉,刘登,史玉聪,邓力.葛根芩连汤对肠道微生态的影响.中国中医药现代远程教育 2021;19:97-100

8 俞仪萱,鲁星妤,张静怡,董慧静,胡紫馨,李嘉,薛崇祥,崔慧娟.葛根芩连汤调节肠道菌群的研究进展.中医药导报 2022;28:147-151 [DOI:10.13862/j.cn43-1446/r.2022.03.029]

9 梁丹,车荣飞,石倩萍,黎聪荣,景艺,柯昌文.感染性腹泻疾病负担及其病原谱变化研究进展.中国公共卫生 2020;36:1651-1654

10 黄萍.感染性腹泻病原学研究进展.临床医药文献电子杂志 2019;6:197-198 [DOI:10.16281/j.cnki.jocml.2019.11.139]

11 金凤华,邓莉.感染性腹泻的研究进展.首都食品与医药 2016;23:27-30

12 Wu Y,Wang D,Yang X,Fu C,Zou L,Zhang J.Traditional Chinese medicine Gegen Qinlian decoction ameliorates irinotecan chemotherapy-induced gut toxicity in mice.

2019;109:2252-2261 [PMID:30551482 DOI:10.1016/j.biopha.2018.11.095]

13 李永玉,江慧星,赵鼎铭,刘金霞.固定加味葛根芩连汤直肠滴注治疗小儿感染性腹泻的临床研究.湖北中医杂志 2015;37:7-9

14 刘昌顺.葛根芩连汤与感染性腹泻小型猪肠道菌群相互作用的研究.南方医科大学 2019

15 Liu CS,Liang X,Wei XH,Jin Z,Chen FL,Tang QF,Tan XM.Gegen Qinlian Decoction Treats Diarrhea in Piglets by Modulating Gut Microbiota and Short-Chain Fatty Acids.

2019;10:825 [PMID:31057525 DOI:10.3389/fmicb.2019.00825]

16 姜东旭,白鸽,李偲.葛根芩连汤治疗感染性腹泻对肠道损伤因子、大便病原学的影响.世界中医药 2020;15:2617-2619+2624

17 Liu X,Liu F,Ma Y,Li H,Ju X,Xu J.Effect of Puerarin,Baicalin and Berberine Hydrochloride on the Regulation of IPEC-J2 Cells Infected with Enterotoxigenic Escherichia coli.

2019;2019:7438593 [PMID:30891078 DOI:10.1155/2019/7438593]

18 凌霄.葛根芩连汤在大肠杆菌致泻小型猪体内药代动力学及药效动力学研究.南方医科大学 2017 [DOI:10.27003/d.cnki.gojyu.2017.000024]

19 凌霄,项煜强,陈飞龙,谭晓梅.西藏小型猪大肠埃希菌感染性腹泻模型的建立及葛根芩连汤对其作用分析.中国实验方剂学杂志 2018;24:125-131 [DOI:10.13422/j.cnki.syfjx.2018030125]

20 张永丽,张俊臻.葛根芩连汤+西药治疗小儿轮状病毒感染性腹泻的临床应用与观察.智慧健康 2020;6:182-183 [DOI:10.19335/j.cnki.2096-1219.2020.31.074]

21 谢伟锋,王祖棣.葛根芩连汤联合左氧氟沙星治疗湿热下注型感染性腹泻的效果分析.北方药学 2021;18:30-31

22 王华龙.加味葛根芩连汤治疗肠道湿热证急性感染性腹泻的疗效观察.中国疗养医学2017;26:1321-1322 [DOI:10.13517/j.cnki.ccm.2017.12.039]

23 马艳芳,王喜娟,罗世杰,金瑄.葛根芩连汤联合西药治疗病毒感染性腹泻疗效及对肠道菌群、肠黏膜屏障功能的影响.四川中医 2020;38:119-122

24 Pimentel M.Evidence-based management of irritable bowel syndrome with diarrhea.

2018;24:S35-S46[PMID:29372991]

25 汪龙德,张萍,任培培,刘俊宏,王淼蕾,牛媛媛,金三省,李正菊.腹泻型肠易激综合征相关发病机制及治疗的研究进展.实用中医内科杂志 2022;36:16-19 [DOI:10.13729/j.issn.1671-7813.Z20210274]

26 白婷婷,杨欣,孙宏文.信号通路调控腹泻型肠易激综合征的研究进展.广西医学 2021;43:1505-1508

27 黄兰叶,唐一洲,韦维,龙丹,周志鹏.中医药治疗腹泻型肠易激综合征的研究进展.湖南中医杂志 2021;37:207-210 [DOI:10.16808/j.cnki.issn1003-7705.2021.11.063]

28 张声生,魏玮,杨俭勤.肠易激综合征中医诊疗专家共识意见(2017).中医杂志 2017;58:1614-1620

29 张声生,汪红兵,李振华,唐旭东,王新月,刘建平,张福文,陈明,陶琳,唐博祥,朱培一,吴兵,李保双,宋秀江,刘敏,查波.中医药辨证治疗腹泻型肠易激综合征多中心随机对照研究.中国中西医结合杂志 2010;30:9-12

30 丁姮月,孙宏文.肠道菌群与腹泻型肠易激综合征相关性的研究进展.中国微生态学杂志 2019;31:119-125 [DOI:10.13381/j.cnki.cjm.201901028]

31 刘瑞娟,时昭红.加味葛根芩连汤治疗脾胃湿热型腹泻型肠易激综合征疗效观察.山西中医 2021;37:17-19

32 袁兵,刘红书,睢勇.葛根芩连汤治疗腹泻型肠易激综合征临床观察.中国民间疗法2016;24:58-59 [DOI:10.19621/j.cnki.11-3555/r.2016.08.049]

33 司徒淳羽.葛根芩连汤治疗脾胃湿热型腹泻型肠易激综合征的临床效果.内蒙古中医药 2022;41:65-66 [DOI:10.16040/j.cnki.cn15-1101.2022.02.006]

34 盛天骄,耿晓,孙笑然,巩阳.加减葛根芩连汤治疗脾胃湿热型腹泻型肠易激综合征临床疗效.临床军医杂 2020;48:1039-1041[DOI:10.16680/j.1671-3826.2020.09.16]

35 金月萍,李学军.穴位贴敷联合加味葛根芩连汤治疗腹泻型肠易激综合征脾胃湿热证临床疗效观察.安徽中医药大学学报 2021;40:49-52

36 李慧敏,张龙基,万惠萍,张淑红,朱海林,黄楠,马小妹.葛根芩连汤灌肠结合针灸治疗腹泻型肠易激综合征的疗效观察.中国肛肠病杂志 2020;40:32-34

37 王芳,吴帮启,韩林,徐妙,张香香,王旭慧.调神针法改善肠易激综合征患者情绪的研究进展[J/OL].中医药信息:1-5 [2022-05-27] Available from:http://kns.cnki.net/kcms/detail/23.1194.R.20220413.1414.026.html

38 高玉杰,张涛.合理情绪疗法联合体力活动对肠易激综合征影响.社区医学杂志 2021;19:117-121 [DOI:10.19790/j.cnki.JCM.2021.02.14]

39 袁兵,刘红书,张永.葛根芩连汤联合心理干预治疗腹泻型肠易激综合征43例.中国中医药现代远程教育 2016;14:84-85

40 张天涵,沈洪.沈洪教授运用六经辨证治疗溃疡性结肠炎经验探析.天津中医药 2019;36:784-787

41 高威,张昱,张伟,刘杰,任延明,曹成珠,纪巧荣,寇娜,李杰.DSS模型小鼠结肠组织变化及葛根芩连汤干预的实验研究.时珍国医国药 2019;30:510-512

42 孙中美,胡立明,毛堂友,陈晓伟,李军祥.溃疡性结肠炎中西医治疗进展.辽宁中医药大学学报 2018;20:171-175 [DOI:10.13194/j.issn.1673-842x.2018.11.048]

43 郑晨曦,郭兴华,吴天鸽,徐少宇,冯嘉轩,孙聪.葛根芩连汤对溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群及炎性因子的影响.中国兽医学报:1-8

44 赵益,赖小东,叶争荣,刘红宁,徐国良.葛根芩连汤对溃疡性结肠炎模型大鼠抗氧化及抗炎的作用机制.中华中医药杂志 2016;31:1741-1745

45 安明伟,王艳茹,汤卢伟,易思彬,付文强,姚玉乔.葛根芩连汤对溃疡性结肠炎大鼠IL-6/JAK/STAT信号通路的影响.时珍国医国药 2021;32:2081-2084

46 陈丽.葛根芩连汤对溃疡性结肠炎小鼠模型肠黏膜内NF-κB、TNF-α、MFG-E8及occludin表达的影响.实用医院临床杂志2018;15:12-16

47 李亚兰,刘佳静,马沛广,董瑞娟,葛东宇,刘红双,彭桂英,李军祥.葛根芩连汤调控MMP-9/p38 MARK途径修复溃疡性结肠炎小鼠肠黏膜上皮屏障功能.中国实验方剂学杂志 2021;27:8-15 [DOI:10.13422/j.cnki.syfjx.20210436]

48 黄文娟,卢学嘉,房其军,朱欣佚.葛根芩连汤对湿热型溃疡性结肠炎大鼠结肠病理损伤及Th17/Treg的影响.中成药 2021;43:3497-3501

49 李彤,刘芬,张新悦,许铭珊,赵晔,孙静,徐文娟,董玲.基于网络药理学解析葛根芩连汤治疗溃疡性结肠炎的配伍机制.中国中药杂志:1-10 [DOI:10.19540/j.cnki.cjcmm.20211227.701]

50 Zhao Y,Luan H,Jiang H,Xu Y,Wu X,Zhang Y,Li R.Gegen Qinlian decoction relieved DSS-induced ulcerative colitis in mice by modulating Th17/Treg cell homeostasis via suppressing IL-6/JAK2/STAT3 signaling.

2021;84:153519[PMID:33640781 DOI:10.1016/j.phymed.2021.153519]

51 林川,王菲,王鸿卿,王新宏,安叡.葛根芩连汤及配伍调控Nrf2/NQO1信号通路抑制溃疡性结肠炎大鼠氧化应激损伤.中国实验方剂学杂志:1-9 [DOI:10.13422/j.cnki.syfjx.20220602]

52 方娴,邱宇洁,施言.温针灸配合葛根芩连汤加减保留灌肠治疗溃疡性结肠炎的临床观察.现代实用医学 2019;31:1440-1442

53 谷丽瑶,罗敏.葛根芩连汤加减联合美沙拉嗪治疗湿热型溃疡性结肠炎临床观察.山西中医 2021;37:25-27

54 周玮.葛根芩连汤联合益生菌治疗溃疡性结肠炎的疗效及睡眠状态分析.世界睡眠医学杂志 2021;8:420-421

55 Ebrahimzadeh S,Ahangari H,Soleimanian A,Hosseini K,Ebrahimi V,Ghasemnejad T,Soofiyani SR,Tarhriz V,Eyvazi S.Colorectal cancer treatment using bacteria:focus on molecular mechanisms.

2021;21:218 [PMID:34281519 DOI:10.1186/s12866-021-02274-3]

56 王唯全,李萍,王楚盈,李超英,张大方.结直肠癌的病因病机与药物治疗的研究进展.长春中医药大学学报 2020;36:194-197 [DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2020.01.053]

57 李瑞,袁宇,蔡挺.结直肠癌发病机制及中西医治疗研究进展.世界科学技术-中医药现代化:1-9

58 焉秀章,夏文龙,夏俊伟,张海山.Wnt/β-catenin信号通路在结直肠癌中的研究进展.中国实验诊断学 2021;25:1856-1861

59 钱雨凡,刘宇婧,陆璐,徐汉辰.中医药调节结直肠癌免疫微环境的研究进展.上海中医药大学学报 2021;35:94-100 [DOI:10.16306/j.1008-861x.2021.04.014]

60 Vodenkova S,Buchler T,Cervena K,Veskrnova V,Vodicka P,Vymetalkova V.5-fluorouracil and other fluoropyrimidines in colorectal cancer:Past,present and future.

2020;206:107447 [PMID:31756363 DOI:10.1016/j.pharmthera.2019.107447]

61 杨宇飞.中医药在结直肠癌治疗中的优势与展望.中国中西医结合杂志 2020;40:1294-1297

62 Qiao L,Han M,Gao S,Shao X,Wang X,Sun L,Fu X,Wei Q.Research progress on nanotechnology for delivery of active ingredients from traditional Chinese medicines.

2020;8:6333-6351 [PMID:32633311 DOI:10.1039/d0tb01260b]

63 赵彪,杜欣颖.中医在大肠癌整合治疗中的应用.医学争鸣 2021;12:18-23

64 徐立群,张荣华.中药围方配合化疗治疗结直肠癌的思路与方法探讨.云南中医中药杂志 2018;39:21-24

65 Li Y,Li ZX,Xie CY,Fan J,Lv J,Xu XJ,Lv J,Kuai WT,Jia YT.Gegen Qinlian decoction enhances immunity and protects intestinal barrier function in colorectal cancer patients via gut microbiota.

2020;26:7633-7651 [PMID:33505141 DOI:10.3748/wjg.v26.i48.7633]

66 孙强,刘茂伦,任珊,杨寒,曾沙,陈莉,赵晖,明天琪,徐海波.黄连素抗结直肠癌的作用机制研究进展.药学学报 2022;57:343-352[DOI:10.16438/j.0513-4870.2021-0783]

67 Tong M,Liu H,Hao J,Fan D.Comparative pharmacoproteomics reveals potential targets for berberine,a promising therapy for colorectal cancer.

2020 [PMID:32087971 DOI:10.1016/j.bbrc.2020.02.052]

68 李扬.葛根芩连汤对结直肠癌患者肠道菌群及肠黏膜屏障功能的影响.华北理工大学 2020 [DOI:10.27108/d.cnki.ghelu.2020.000102]

69 Lv J,Jia Y,Li J,Kuai W,Li Y,Guo F,Xu X,Zhao Z,Lv J,Li Z.Gegen Qinlian decoction enhances the effect of PD-1 blockade in colorectal cancer with microsatellite stability by remodelling the gut microbiota and the tumour microenvironment.

2019;10:415 [PMID:31138779 DOI:10.1038/s41419-019-1638-6]

70 Zeng Z,Li Y,Pan Y,Lan X,Song F,Sun J,Zhou K,Liu X,Ren X,Wang F,Hu J,Zhu X,Yang W,Liao W,Li G,Ding Y,Liang L.Cancer-derived exosomal miR-25-3p promotes pre-metastatic niche formation by inducing vascular permeability and angiogenesis.

2018;9:5395 [PMID:30568162 DOI:10.1038/s41467-018-07810-w]

71 Liang J,Li H,Chen J,He L,Du X,Zhou L,Xiong Q,Lai X,Yang Y,Huang S,Hou S.Dendrobium officinale polysaccharides alleviate colon tumorigenesis via restoring intestinal barrier function and enhancing anti-tumor immune response.

2019;148:104417 [PMID:31473343 DOI:10.1016/j.phrs.2019.104417]

72 Deng XQ,Zhang HB,Wang GF,Xu D,Zhang WY,Wang QS,Cui YL.Colon-specific microspheres loaded with puerarin reduce tumorigenesis and metastasis in colitis-associated colorectal cancer.

2019;570:118644 [PMID:31465837 DOI:10.1016/j.ijpharm.2019.118644]

73 孙栋.加味葛根芩连汤联合化疗改善湿热蕴结型结肠癌术后患者免疫功能的研究.山东中医药大学 2020 [DOI:10.27282/d.cnki.gsdzu.2020.000359]