贞芪扶正颗粒联合安罗替尼辅以常规化疗对非小细胞肺癌患者近期疗效及免疫功能的影响*

李古郡 程 刚 李 明 陈 江

非小细胞肺癌(Non-SmallCell Lung Cancer，NSCLC)是肺癌的主要类型，约占肺癌患者总数的80%以上[1]。以铂类药物为基础的联合化疗是NSCLC的主要治疗措施，但对于进展期NSCLC患者的治疗效果却不尽如人意[2，3]。安罗替尼属于酪氨酸激酶抑制剂，其可抑制肿瘤血管生成，进而抑制肿瘤生长，对NSCLC的疗效较好[4，5]。贞芪扶正颗粒由中国工程院院士孙燕教授研发，主要是由黄芪、女贞子等成分研制而成的纯中药制剂，能够益气健脾，提高人体免疫力，可起到抗癌作用[6，7]。贞芪扶正颗粒与安罗替尼联合治疗NSCLC的研究并不多见，本研究主要探讨贞芪扶正颗粒联合安罗替尼辅以常规化疗对NSCLC患者的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象和分组

采用前瞻性随机对照研究方法，以2018-11-2020-11于本院治疗的178例NSCLC患者为研究对象，采用随机数字表法将其分为观察组和对照组，各89例。诊断标准：依据《中华医学会肺癌临床治疗指南(2018年版)》[8]中NSCLC诊断标准，且经组织病理诊断及EGFR基因突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因检测确诊。纳入标准：符合NSCLC诊断标准；年龄≥18周岁；患者及其家属知情且同意。排除标准：存在化疗禁忌证或对本研究药物过敏者；合并有其它恶性肿瘤者；曾有安罗替尼治疗史者；合并严重的内科疾病者，如脑栓塞、脑出血等；同时参与其它研究者等。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料

1.2 治疗方法

两组患者均接受紫杉醇联合顺铂化疗，第1 天静滴紫杉醇注射液(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20057404，规格：5ml:30mg)，给药剂量130mg/m2；第1、2、3 天静滴顺铂注射液(齐鲁制药(海南)有限公司，国药准字H20073653，规格：20mg)，给药剂量90mg/m2，3天为一个周期，连续治疗4个周期。对照组在此基础上加用安罗替尼治疗，盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180004，规格：12mg/粒)口服，1粒/次，1次/天，连续用药2周后停药1周，3周为一个疗程，连续治疗3个疗程。观察组给予贞芪扶正颗粒联合安罗替尼治疗，安罗替尼给药方法同对照组，贞芪扶正颗粒(柳河长隆制药有限公司，国药准字Z20053398，规格:15g/袋)，口服，15g/次，2次/天，连续治疗3个疗程。中药治疗后观察疗效及其它相关指标。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效评估：依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)[9]评估治疗后近期临床疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，统计客观有效率和疾病控制率，其中客观有效率=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.3.2 血液标本采集及处理：患者治疗前、后采集静脉血6.0 ml，其中一管为促凝管置入全血3.0ml，混匀后离心分离血清，采用ELISA检测血清血管内皮生长因子(VEGF)、癌胚抗原(CEA)水平，试剂盒均购于上海酶联生物科技有限公司。另一管为EDTA-K2管置入全血3.0ml，混匀后采用美国Beckman Coulte公司Coulter Epics-XL型流式细胞仪及其配套试剂，检测CD4+、CD8+并计算CD4+/CD8+。

1.3.3 KPS评分[10]：采用KPS评分评估治疗前后患者健康状况，KPS共100分，分值越高，患者健康状况越好。

1.3.4 记录不良反应情况：主要观察诊疗期间两组患者中性粒细胞减少、脱发、胃肠道反应、肺部感染等。统计两组患者半年和一年生存率[11]。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 临床疗效比较

治疗后观察组客观有效率和疾病控制率均高于对照组(χ2=4.25、3.97，均P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗后近期临床疗效(n，%)

2.2 血清VEGF、CEA水平及KPS评分

治疗前两组血清VEGF、CEA以及KPS评分差异无统计学意义(t均<1.05，P>0.05)。治疗后两组患者血清VEGF、CEA水平均较治疗前明显降低(t=3.51、3.09，均P<0.05)，且观察组较对照组降低更明显(t均>2.97，P<0.05)；治疗后两组KPS评分均较诊疗前增加(t=2.91、3.02，均P<0.05)，观察组较对照组升高更明显(t=2.85、P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血清VEGF、CEA水平及KPS评分

2.3 T淋巴细胞亚群比例

治疗前两组CD4+比例、CD8+比例及CD4+/CD8+差异均无统计学意义(t均<0.93，P>0.05)，治疗后两组患者CD4+比例及CD4+/CD8+均较治疗前升高，观察组较对照组升高更明显；两组CD8+比例均较治疗前降低，观察组较对照组降低更明显(t均>2.82，P<0.05)，见表4。

表4 两组各89例患者治疗前后T淋巴细胞亚群比例比较

2.4 不良反应分析

观察组不良反应发生率明显低于对照组(χ2=2.77，P<0.05)，见表5。

表5 两组各89例患者治疗期间不良反应情况(n，%)

2.5 生存率分析

观察组患者一年生存率高于对照组(χ2=3.68，P<0.05)，但两组半年生存率无明显差异(χ2=0.21，P>0.05)，见表6。

表6 两组各89例患者生存率比较(n，%)

3 讨 论

NSCLC是我国居民发病率较高的肺部恶性肿瘤，但多数患者在发现时已处于中晚期，丧失手术时机，只能采取放、化疗等手段进行治疗，但治疗后5年生存率并不高。众多研究表明，安罗替尼在治疗NSCLC患者中有较好的疗效，但缺乏选择性，药物治疗过程中抑制了机体的免疫功能[12]。在NSCLC的治疗中，中医药能增强患者免疫力，与放化疗结合时能起到增效减毒的作用。

NSCLC属中医“咳嗽”、“咯血”等范畴，痰瘀交阻，阻遏胸阳，胸中阳气不振，凝聚为痰；或正气内虚，脏腑功能失调，邪毒侵肺，致肺气郁闭，集聚成痰，痰凝气滞，郁阻络脉而致病[13]。本研究所用贞芪扶正颗粒主要成分包括黄芪和女贞子，具有补气升阳、滋阴补肾、祛湿健脾之功效[14]。本研究结果显示，治疗后观察组客观有效率和疾病控制率均高于对照组，不良反应发生率明显低于对照组，该结果提示在常规化疗基础上给予贞芪扶正颗粒联合安罗替尼，对NSCLC患者的治疗效果更为明显，对肿瘤的控制效果更好，且化疗期间毒副反应发生率明显降低，是因为本研究所用贞芪扶正颗粒主要成分包括黄芪和女贞子，具有补气升阳、滋阴补肾、祛湿健脾之功效[14]。与柏松等[15]研究结果相似，也证实贞芪扶正颗粒祛邪而不伤正、扶正而不敛邪的作用。肿瘤生长和转移与肿瘤新生血管生成有关，VEGF主要作用于血管内皮细胞，主要药理活性是其可诱导癌细胞进行有丝分裂，进而促进肿瘤新生血管生成，故而可认为VEGF在肿瘤细胞增殖过程中扮演重要作用[16-18]。CEA是多种实体肿瘤的重要血清肿瘤标志物[19]，盛俊卿等[20]研究发现，在NSCLC患者血清中CEA水平明显高于正常人群，且血清CEA水平随着肿瘤分期的增加而升高，故而可将CEA水平作为评估NSCLC患者病情进展可预后的指标之一。本研究中治疗后观察组患者血清VEGF、CEA水平均明显低于对照组，KPS评分明显高于对照组，提示在常规化疗基础上给予贞芪扶正颗粒联合安罗替尼治疗明显降低了NSCLC患者血清VEGF、CEA水平，提高了患者健康状况，这是因为安罗替尼可通过多靶点抑制肿瘤血管生成，进而降低血清VEGF水平，有效抑制了肿瘤细胞生长[21]，化疗期间给予贞芪扶正颗粒祛邪而不伤正、扶正而不敛邪，有增效减毒的作用[22]。

本研究还发现治疗后观察组外周血CD4+比例及CD4+/CD8+均高于对照组，而CD8+比例低于对照组，提示在安罗替尼常规治疗基础上辅以贞芪扶正颗粒可有效增强机体免疫功能。究其原因可能在于贞芪扶正颗粒含有主要成分女贞子和黄芪，黄芪中的多糖成分有抗炎、抑制病毒活性的功效，女贞子可促进淋巴细胞增殖，提升巨噬细胞活性的作用。本研究还显示，观察组患者一年生存率高于对照组，但两组半年生存率无明显差异，这或许与样本量的选择较小有关。后期仍需扩大样本量，证实贞芪扶正颗粒联合安罗替尼对NSCLC患者生存率的影响。

综上，贞芪扶正颗粒联合安罗替尼辅以常规化疗可更明显地降低NSCLC患者血清肿瘤标志物水平，对肿瘤的控制效果更好，不良反应少，还可提高患者免疫力和生活质量，值得临床推广。

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本文第一作者简介：

李古郡(1987-)，男，汉族，学士，主治医师，主要从事肿瘤中西医结合治疗