以认知功能障碍及精神行为异常起病的神经梅毒治疗前后实验室指标的变化分析

张 磊 高俊华 李务荣 许东梅

首都医科大学附属北京地坛医院，北京 100015

神经梅毒可以发生在梅毒的任何阶段，未经治疗的梅毒患者约20%最终会发展成为无症状神经梅毒，其中约10%会发展成为有症状的神经梅毒患者［1］。认知功能障碍及精神症状起病的症状性神经梅毒对患者健康及其家庭乃至社会的危害均较大，但经过规范驱梅治疗常能取得较好的疗效。青霉素用于神经梅毒治疗是多个指南的共识［1-3］。梅毒实验室指标特别是脑脊液指标对疗效的评价意义重大［3］。此类症状性神经梅毒患者驱梅治疗后脑脊液指标会如何变化，临床需同时观察多个指标变化评价其疗效，能否使用更为简便的评价方法是目前研究的热点。本文分析首都医科大学附属北京地坛医院神经内科2015-01—2020-03 收治的70 例以认知功能障碍及精神行为异常起病的症状性神经梅毒患者的基线临床资料及后续随访情况，希望能为临床评价此类症状性神经梅毒疗效提供一定的帮助。

1 资料及方法

1.1 一般资料纳入首都医科大学附属北京地坛医院医院神经内科2015-01—2020-03 住院的以认知功能障碍及精神行为异常起病的症状性神经梅毒患者共70 例，其中男57 例，女13 例，男：女为4.4∶1，年龄（50.54±11.30）岁。共计有66 例完成了第一次随访，53 例完成了第二次随访，34 例完成了第三次随访，14例完成了第4次随访。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 入组标准：①符合症状性神经梅毒诊断标准［4］；②神经梅毒的症状及体征（必须存在认知功能障碍和/或精神行为异常临床表现）；③血梅毒螺旋体颗粒凝集（Treponema pallidum particle agglutination，TPPA）试验阳性；④脑脊液TRUST 阳性或脑脊液WBC＞5 个/uL 或者脑脊液蛋白＞45 mg/dl。本文使用甲苯胺红不加热血清试验（toluidine red unheated serum test，TRUST）代替指南中采用的抗类脂质抗体性病研究实验室（venereal disease research laboratory，VDRL）试验［5］。

1.2.2 排除标准：①精神发育迟滞；②人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗体阳性［6］；③甲状腺功能低下［7］，叶酸及维生素B12 缺乏［8］；④严重头部外伤［9］及颅脑手术史；⑤既往有明确的精神疾病史如精神分裂症、情感性精神障碍、抑郁症等；⑥发病前或近期有精神活性物质滥用或依赖［10］，或可能由于近期或远期滥用这些物质所导致的认知功能障碍。

1.3 认知功能障碍及精神行为异常的评估标准（1）认知功能障碍标准：轻度认知功能障碍（MCI）诊断参照Winblad B等提出的诊断标准［11］。选用的量表为简易智力状态检查（mini-mental state examination，MMSE）及蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment ，MoCA）。痴呆诊断标准参照2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南［12］。（2）精神症状采用神经认知障碍精神行为症状群（neuropsychiatric syndrome，NPS）评估；精神行为异常采用神经精神科问卷（neuropsychiatric Inventory，NPI）评估［13］。

1.4 神经梅毒治疗及随访

1.4.1 治疗方案：静滴青霉素（1 800～2 400）万U/d，（300～400）万U/4 h，连续10 ～14 d［2］，治疗结束后予以苄星青霉素240万U，1次/周，肌内注射，共3次［14］。首次青霉素治疗神经梅毒患者，滴度较高的患者容易出现吉海氏（Jarisch-Herxheimer）反应［15］。在驱梅治疗前3 d，口服强的松20 mg，1次/d，连续服用3 d。

1.4.2 随访方案：参照指南［1］，首次治疗后3～6个月应进行腰椎穿刺，之后每6 个月进行1 次，直至脑脊液白细胞计数正常且脑脊液TRUST 呈阴性，随访2 a。若在治疗后6 个月时脑脊液白细胞计数未下降，或治疗后1 a时脑脊液TRUST滴度未下降至原来的1/4（或若初始滴度＜1∶2，此时脑脊液TRUST 没有转阴），建议再治疗。此外，如果任何随访脑脊液样本显示脑脊液白细胞计数增多或脑脊液TRUST滴度增加至4倍，也需要进行再治疗。

1.5 观察指标 观察指标为血及脑脊液TRUST 滴度，脑脊液白细胞计数，脑脊液蛋白含量等。为了方便评估患者的治疗效果，将梅毒脑脊液检验指标进行分级。具体分级内容及使用条件见表1。

1.6 统计学方法 使用IBM SPSS 25统计软件分析，对于治疗前后不同随访时间截点实验室指标变化，采用行乘列表卡方检验对构成比进行分析。各种实验室指标的相关性比较使用非参数检验斯皮尔曼相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料情况 70例患者中，36例完成了认知功能评定，34例使用MMSE评估病情，22例MMSE评分≤22 分，10 例≤15 分。8 例使用MoCA 量表评估，评分均＜26分。49例表现不同程度记忆损害表现，29例有计算、推理等执行功能损害表现，41例存在精神行为异常及人格改变，14例出现语言功能障碍表现，4例出现视空间能力障碍表现，48例同时存在两个或两个以上认知域损害表现，影响患者日常生活，诊断痴呆。48例存在至少一种精神行为异常表现，29例同时表现两种精神行为异常及人格表现，13 例有幻觉表现，8例有妄想表现，3例同时存在幻觉及妄想，26例情绪障碍表现，11例有睡眠障碍，7例反应迟钝。

2.2 血梅毒检验指标 70例患者血梅毒TPPA试验均为阳性。血TRUST阴性1例，余69例为阳性，滴度1∶1～1∶256（1∶256为首都医科大学附属北京地坛医院实验室检测上限）。3例血TRUST滴度1∶1，2例1∶2，1例1∶4，14 例1∶8，6 例1∶16，15 例1∶32，13 例1∶64，8 例1∶128，7例1∶256。基线及后续随访的血TRUST试验结果见表2、图1。

表2 血TRUST结果［n（%）］Table 2 Blood TRUST Results ［n（%）］

图1 血TRUST结果Figure 1 Blood TRUST Results

2.3 脑脊液相关检验指标 70 例患者腰椎穿刺及脑脊液梅毒检验结果：TPPA 均为阳性，15 例脑脊液TRUST 阴性，55 例脑脊液TRUST 阳性，其中12 例滴度1∶1，15 例1∶2；16 例1∶4；7 例1∶8；4 例1∶16；1 例1∶32。使用行乘列表卡方检验分析脑脊液TRUST的不同结果在基线资料与不同随访的构成比比较差异有统计学意义（χ2=21.342，P=0.000 1）。见表3及图2。

图2 脑脊液TRUST结果直方图Figure 2 CSF TRUST results histogram

70例患者脑脊液白细胞计数结果：31例≤5个/uL，39例＞5个/uL。使用行乘列表卡方检验分析脑脊液白细胞计数的不同结果在基线资料与不同随访次数的构成比比较差异有统计学意义（χ2=8.605，P=0.072）。见表3及图3。

图3 脑脊液白细胞计数直方图Figure 3 CSF WBC count histogram

70 例患者脑脊液蛋白质含量结果：17 例≤45 mg/dL，53 例＞45 mg/dL。使用行乘列表卡方检验分析脑脊液蛋白含量的不同结果在基线资料与不同随访的构成比比较差异有统计学意义（χ2=13.573、P=0.000 9）。见表3及图4。

图4 脑脊液蛋白含量直方图Figure 4 CSF protein content histogram

梅毒脑脊液检验指标分级，基线资料使用行乘列表卡方检验分析梅毒脑脊液实验室分级的不同情况在基线资料与不同随访次数的构成比比较差异有统计学意义（χ2=37.247，P=0.000 1）。见表3及图5。

表3 脑脊液实验室检查结果Table 3 Summary of CSF laboratory findings

图5 梅毒脑脊液检验指标分级直方图Figure 5 Histogram of the graded cerebrospinal fluid test index for syphilis

2.4 各指标的相关性分析 根据随访情况，血TRUST、脑脊液TRUST、脑脊液白细胞计数，脑脊液蛋白含量及梅毒脑脊液检验指标分级情况进行两两之间的相关性分析，统计学方法为非参数检验的斯皮尔曼相关分析，计算相关系数，在P=0.01为相关性显著的做出标识。结果显示除脑脊液蛋白含量和血TRUST 之间无显著性相关，其余指标两两之间均提示相关性显著。血TRUST 和脑脊液TRUST 之间相关系数r=0.593。梅毒脑脊液检验指标分级和脑脊液TRUST 相关系数r=0.820，和脑脊液白细胞计数相关系数r=0.659。随访次数和其他指标之间均为负相关，提示随着随访次数增多，各种指标的数值有下降趋势。见表4。

表4 各指标的相关性分析Table 4 Correlation analysis of each indicator

3 讨论

本研究中的70例患者均符合入组标准且不存在排除标准，符合2015 版美国指南［1］症状性神经梅毒诊断标准，脑脊液TPPA均为阳性，脑脊液TPPA试验阴性诊断神经梅毒的可能性较低。2020年欧洲梅毒管理指南表明脑脊液VDRL/快速血浆反应素环状卡片试验（rapid plasma reagin circle card test，RPR）阳性可支持梅毒晚期中存在神经梅毒的诊断，但在早期梅毒中意义尚不确定［2］。我国2020年梅毒诊疗指南将脑脊液VDRL试验异常纳入诊断标准，并提到在无条件做VDRL 试验情况下，可用TPPA、RPR、TRUST替代［3］，上述脑脊液检验指标均存在假阴性可能，脑脊液WBC＞5个/uL或者脑脊液蛋白质含量＞50 mg/dl提示血脑屏障破坏。对于症状性神经梅毒诊断标准，不同指南对脑脊液白细胞计数及脑脊液蛋白质含量均有所规定。2015版美国指南中的脑脊液蛋白质含量标准低于2020版中国指南。美国指南扩大了神经梅毒的诊断范围，诊断标准宽松［16］，漏诊较少。神经梅毒临床表现多样，脑脊液检查尤为重要［17］。

本研究治疗后随访的病例均为青霉素驱梅治疗患者。目前还没有对青霉素耐药梅毒的报道［18］。对于治疗效果差异的原因分析：（1）本研究纳入的患者的共同的临床表现为认知功能障碍及精神行为异常，但临床分型可能为麻痹性痴呆、梅毒性脑膜炎、梅毒性脑炎、脑膜血管性梅毒、或者混合型［19］。不同的类型提示处于不同的疾病阶段，对青霉素治疗反应亦不同。（2）不同患者的身体状态不同，如年龄，性别，自身免疫力，以及合并疾病对治疗反应不相同。

本研究治疗后随访中发现，较多患者血TRUST滴度呈现4倍下降，提示驱梅治疗有效。有文献［20］认为对于大多数有临床和血清学反应的患者，可能不需要重复脑脊液检查。对于血TRUST 滴度不下降，需要考虑患者病程及疗程，在一项系统评价中，早期梅毒患者在治疗后6个月内通常即出现血清学应答，而晚期潜伏梅毒患者的下降速度通常较慢（需12-24个月）［21］。本研究随访也发现部分患者虽然经过多次驱梅治疗，但血梅毒TRUST 滴度仍未下降或表现为升高。对于神经梅毒和血清固定的关系尚存在争议［22］。由于一旦确定为血清固定，是指此患者无需再进行治疗。血清固定通常需要除外神经梅毒，血TRUST滴度和神经梅毒病情严重程度不平行。因此对于本研究中血TRUST滴度不下降的患者可能需要较长的随访时间，动态观察脑脊液指标的变化，来评估是否需要继续治疗。

脑脊液梅毒相关检验指标治疗前后对比分析显示，随着随访次数的增多，脑脊液TRUST、脑脊液细胞数及蛋白质含量等指标均呈现下降趋势，提示驱梅治疗部分患者中有明显疗效。但也发现部分患者脑脊液指标在治疗前后变化不明显甚至恶化，具体包括滴度异常升高，细胞数及蛋白质含量的增高。分析原因可能有：首先，患者尚处于疾病的进展阶段，青霉素治疗的效果可能需要更长的时间观察，相邻两次随访的脑脊液TRUST滴度增高和（或）脑脊液白细胞计数及脑脊液蛋白质含量增高可能和临床症状变化并不相符。第二，患者可能合并了其他的中枢神经系统疾病，如其他感染性疾病或继发自身免疫相关的中枢神经系统疾病造成血脑屏障破坏。本研究中部分患者未能完成随访，这些资料的缺失可能造成统计结果的偏倚。

症状性神经梅毒患者临床上可通过脑脊液TRUST 滴度变化，脑脊液白细胞计数及脑脊液蛋白质含量是否有下降来判断疗效。文献［23］认为，脑脊液蛋白增高能作为有症状神经梅毒发病的独立预测因素。脑脊液白细胞增多、脑脊液蛋白质含量提高提示神经组织的炎症状态，对神经梅毒的诊断有辅助作用，但是对于病原体诊断缺乏特异性［24-30］。有研究提示脑脊液白细胞计数和脑脊液生蛋白质含量升高程度越大，患者预后越差［31-37］。本研究中的相关性分析提示：脑脊液蛋白含量和血TRUST 试验相关性不显著，中国指南也提示治疗过程中可能脑脊液蛋白含量下降相对困难。脑脊液TRUST试验滴度和脑脊液白细胞计数的动态变化，对评价疗效有重要意义［38-44］。随访中需要同时参照两个指标评价疗效。本研究整合了这两个指标引入了梅毒脑脊液检验指标分级作为评价疗效的方法，随访中分级降低常提示疗效明显，经过统计学验证有较好的相关性，有希望能为临床工作提供一些帮助。

本研究随访观察中发现，较多患者脑脊液指标和临床症状均有明显好转，也有部分患者实验室检验指标变化和临床症状改变并不相关。对于症状性神经梅毒患者驱梅治疗效果评价需要结合临床表现变化及实验室指标改变综合评定［45-51］。

本研究不足之处是纳入的病例数有限，而且随访过程中部分脱落，完成4 次随访的人数较少，可能造成统计结果的偏倚。今后尚需要更多病例的观察分析。