卡托普利微孔膜包衣片的制备

李祖蓉 杨德鑫 黄学涛 杨烨鲜 刘畅

（齐齐哈尔医学院 黑龙江齐齐哈尔 161006）

卡托普利是血管紧张素转化酶抑制药，通过减少血管紧张素Ⅱ的生成、减少缓激肽水解而降低血压，并可通过扩张小动脉和小静脉，减轻心脏前、后负荷，临床可用于治疗高血压和心力衰竭［1］。卡托普利生物半衰期短，普通制剂每天需给药2～3次，作用时间仅维持6～8h，频繁服药给病人带来不便。缓控释制剂可通过改变药物释放速度，具有降低血药浓度波动，减少给药次数，提高临床用药依从性等优势。其研究可以追溯到20世纪50年代［2］，现已成为普通剂型药物必然的替代产品［3］。缓释制剂的常见类型有骨架型缓释制剂、膜控型缓释制剂、渗透泵型制剂及双重缓释制剂等［3］，此外，膜剂［4］、纳米技术［5］等也可达到缓慢释放药物的目的。缓释制剂及其技术已广泛引用在防治心血管疾病［6］、抗炎药物［7］及药物载体构筑［8］中。在口服缓控释制剂的制备技术中，通过包衣膜来控制药物释放是最常用、最有效的方法之一［9］。近年来，托普利的缓释制剂研究不断深入，如卡托普利缓释片［10］、卡托普利生物粘附型缓释胶囊［11］、卡托普利缓释微丸［12］等。本实验设计卡托普利微孔膜包衣片，并对其释放度进测定，以期为卡托普利缓释制剂的研究提供参考，有关此类制剂的研究未见报道。

1 仪器与材料

高效液相色谱仪（上海精密仪器仪表公司），78X-2型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器有限公司），单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司），AE-240型电子天平（梅特勒—托利多上海有限公司），卡托普利（连云港恒锦药业有限公司），可压性淀粉（浙江千裕生物科技有限公司），PVP K30（武汉东康源科技有限公司），硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司），乙基纤维素（武汉拉那白医药化工有限公司），醋酸纤维素（武汉东康源科技有限公司），PEG 4000、PEG6000（天津市光复精细化工研究所），95%乙醇、无水乙醇（天津市富宇精细化工有限公司）。所有试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 卡托普利微孔膜包衣片的制备

2.1.1 卡托普利片芯的制备

将卡托普利及辅料粉末分别过80 目筛，混匀，加黏合剂制软材，过16目筛制粒，于55℃下干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，采用单冲压片机压制卡托普利片芯，每片含卡托普利37.5mg。

2.1.2 包衣液的配制

将处方量成膜材料溶于有机溶剂中，置于恒温磁力搅拌器中搅拌，溶解完全后加入致孔剂、色素，混匀即可。

2.1.3 卡托普利微孔膜包衣片的制备

将卡托普利片芯置于包衣锅，在片床温度约40℃、包衣锅转速30r/min 的条件下包衣。待衣膜达到预定增重，取出，室温固化6～8h，50℃下干燥12～24h，即得卡托普利微孔膜包衣片。

2.2 释放度测定方法的建立

2.2.1 色谱条件

色谱柱C18柱（4.6mm×250mm，5μm），流动相为0.01mol/L（磷酸二氢钠：甲醇：乙腈=60：35：5，用磷酸调pH=3.0），流速为1.0mL/min，柱温40℃。进样量为20μL，检测波长为205nm。

2.2.2 溶液的配制

（1）对照品溶液：精密称取卡托普利对照品50mg，用脱气后的流动相稀释，定容至100mL，制得0.5mg/mL的对照品储备液。精密吸取对照品储备液2mL 置于50mL容量瓶中，流动相定容得20μg/mL对照品溶液。

（2）供试品溶液：取制得的卡托普利微孔膜包衣片，释放介质为900mL 纯化水，转速75r/min，依法操作，释放规定时间后，取释放溶液5mL，过滤，取续滤液作为供试品溶液。

（3）空白辅料溶液：按处方量制得不含卡托普利的空白片，按2.2.2（2）项所述方法进行释放度试验，得空白辅料溶液。

2.2.3 专属性试验

分别取2.2.2项对照品溶液、供试品溶液和空白辅料溶液，按相应方法进样，色谱图如图1所示。结果显示卡托普利保留时间为5.97min。在该色谱条件下，其他成分不干扰卡托普利的测定。

图1 卡托普利高效液相色谱图

2.2.4 标准曲线的建立

精密称取卡托普利对照品50mg，用脱气后的流动相稀释，定容100mL，制得0.5mg/mL 的对照品储备液。精密吸取对照品储备液1mL、2mL、4mL、6mL、8mL 分别置于50mL容量瓶中，流动相定容，分别制得10μg/mL、20μg/mL、40μg/mL、60μg/mL、80μg/mL 系列浓度标准溶液。按2.2.1项所述方法进样，记录峰面积。以峰面积值（A）对浓度（C）进行线性回归，得卡托普利的标准曲线 方 程为Y=0.2199X+0.1424，R²=0.999，表明在10～80μg/mL范围内浓度与峰面积线性关系良好。

2.2.5 精密度试验

取10μg/mL、40μg/mL、80μg/mL浓度卡托普利对照品溶液。按2.2.1所述方法进样，记录峰面积，带入标曲计算浓度，计算RSD值。一天内测定5次，连续测定5d，得日内及日间精密度。结果RSD在0.21%～0.63%，均小于2%，符合方法学要求。

2.2.6 稳定性试验

取10μg/mL、40μg/mL、80μg/mL 浓度卡托普利对照品溶液及供试品溶液。于室温下放置0h、1h、2h、4h、8h、24h。按2.2.1所述方法进样，记录峰面积，计算浓度及RSD 值。结果RSD 在0.27%～1.37%，样品在室温放置条件下稳定性良好。

2.2.7 重复性试验

取自制卡托普利微孔膜包衣片，按2.2.2（2）所述方法进行释放度试验，制备规定时间内5 份供试品溶液，按2.2.1 所述方法进样，记录峰面积，计算浓度及RSD值。结果RSD为0.96%，重复性良好。

2.2.8 回收率试验

取卡托普利储备液适量，加入对应处方量的辅料，配制浓度相当于10%、60%、120%的样品溶液。按2.2.1所述方法进样，记录峰面积，计算浓度、平均回收率及RSD值。结果平均回收率为99.66%，RSD为0.22%。

2.3 释放度测定方法

取自制卡托普利微孔膜包衣片6 片，参照释放度测定法（中国药典2020年版二部附录XD，第一法（篮法）），以纯化900mL 为释放介质，转速7r/min，依法操作分别于1h、2h、4h、6h、8h、12h 取样5mL，并立即补足释放介质5mL。样品过滤后，按2.2.1 所述方法进样，记录峰面积，计算浓度及各时间点的累计释百分比。

2.4 片芯及包衣液的处方筛选

2.4.1 填充剂的筛选

在其他处方量不变的条件下，分别以可压性淀粉、乳糖以及质量比为7∶3的可压性淀粉：乳糖作为填充剂，处方见表1。按2.1.1所述方法制备卡托普利片芯，每个处方压制20片，以外观为指标考察填充剂种类，结果见表2。结果显示，处方1及处方2的片芯表面光滑程度差，且有粉末脱落现象；处方3片芯表面光滑且无粉末脱落现象。选择可压性淀粉、乳糖合用（质量比7∶3）作为填充剂。

表1 填充剂的筛选处方

表2 3 种填充剂制得卡托普利素片的外观差异

2.4.2 黏合剂的筛选

在其他处方量不变的条件下，分别以15%淀粉浆、5%淀粉浆、10%PVP乙醇溶液作为黏合剂，处方见表3。按2.1.1所述方法制备卡托普利片芯，每个处方压制20片，以硬度为指标考察黏合剂。结果显示处方5 的硬度符合要求，选择5%淀粉浆作为黏合剂。

表3 黏合剂的筛选处方

2.4.3 包衣液成膜材料的筛选

微孔膜缓释制剂通常是用于胃肠道不溶的聚合物：醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸树脂等作为衣膜材料。本实验在其他处方量不变的条件下，以乙基纤维素乙醇包衣液、醋酸纤维素丙酮包衣液［13-14］。按2.1.3要求，制备卡托普利微孔膜包衣片，以释放度为指标考察成膜材料种类，处方见表4。结果处方7在12h内累积释放度为65.19%，处方8不足40%，释放缓慢，故选择乙基纤维素乙醇包衣液为成膜材料，释放度结果见图2。

图2 不同包衣液成膜材料卡托普利微孔膜包衣片累计释放曲线

表4 成膜材料的筛选处方

2.4.4 致孔剂种类的筛选

致孔剂的常用类型有PEG 类、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性物质。本实验考察以PEG6000和PEG4000为致孔剂。在其他处方量不变的条件下分别配制PEG6000、PEG4000 的乙基纤维素乙醇包衣液，按2.1.3 要求制备卡托普利微孔膜包衣片，以释放度为指标考察致孔剂种类，处方见表5。结果PEG6000 作为致孔剂时，12h 内累计释放百分比为57.67%；而PE4000 作为致孔剂，12h 内累计释放百分比为39.32%，释放较少。故选择PEG-6000 作为致孔剂，释放度结果见图3。

表5 致孔剂种类筛选的处方

图3 不同致孔剂卡托普利微孔膜包衣片累计释放曲线

2.4.5 致孔剂用量的筛选

选用PEG6000 为致孔剂，在其他处方量不变的条件下，分别配制相当于乙基纤维素重量的8%、16%、24%、32%的PEG6000乙基纤维素乙醇包衣液，按2.1.3要求制备卡托普利微孔膜包衣片，以释放度为指标考察致孔剂用量，处方见表6。结果包衣液中随PEG6000用量的增加，释药速率逐渐加快。当PEG6000 的用量为8%时，12h 的累计释放度为57.75%；PEG6000 的用量为16%时，12h的累计释放度为78.91%；当PEG6000的用量为24%时，12h 的累计释放度为81.70%；当PEG6000 的用量为32%时，4h 累计释放度已达到88.63%，之后便出现脱壳现象。故选择相当于乙基纤维素重量为24%的PEG6000作为致孔剂的最佳用量，释放度结果见图4。

图4 不同用量的P E G 6000 制得的卡托普利微孔膜包衣片累计释放曲线

表6 致孔剂用量筛选的处方

2.4.6 包衣增重的筛选

在包衣片中，衣膜的厚度主要以包衣增重率来表示，计算增重的公式如下：

式中，W1为包衣前的片重，W2为包衣后片重。

在其他处方量不变的条件下，按2.1.3中制备包衣增重分别为4%、5%、6%的卡托普利微孔膜包衣片，以释放度作为指标进行包衣增重的考察，结果见图5。随着包衣增重的不断增加，释药速率不断减慢。其中4%包衣增重12h 内累计释放度为80.88%；5%包衣增重12h 内累计释放度为78.02%；6%包衣增重12h 内累计释放度仅为40.74%。综上选择包衣增重为4%。

图5 不同包衣增重制得的卡托普利微孔膜包衣片累计释放曲线

2.5 处方的确定及释放度测定

综上，片芯处方为：卡托普利3.75g，可压性淀粉7g，乳糖3g，5%淀粉浆适量，硬脂酸镁适量，制备片芯100 片。包衣液处方：乙基纤维素10g，PEG60002.4g，乙醇200mL。包衣增重为4%。

按最佳处方以制备三批次卡托普利微孔膜包衣片，对所制备的三批样品的外观及释放度进行考察，考察批间重现性。制得卡托普利微孔膜包衣片均为粉红色片剂，片面光滑，色泽一致。体外释放度批间重现性良好，释放度结果见图6。

图6 三批卡托普利微孔膜包衣片释放度结果

3 讨论

本文建立卡托普微孔膜包衣片测定体外释放度的HPLC 分析方法。依据文献，以甲醇—四氢呋喃—0.1%磷酸溶液（30∶0.15∶70，pH=2.6～2.8）为流动相时，考虑四氢呋喃的毒性问题，故选用磷酸二氢钠溶液—甲醇—乙腈作为流动相。通过对分离度考察发现，以磷酸二氢钠溶液—甲醇—乙腈（75∶25∶10）时，二硫化物与卡托普利分离不达标。当比例为60∶35∶5 时，分离度符合要求。

在成膜材料的选择上，由于醋酸纤维素溶于丙酮，考虑丙酮具有毒性，尝试改为其他有机溶剂，但并未获得理想的溶解效果。经预实验发现以乙基纤维素作为成膜材料不仅具有较好的成膜性能，且12h 内释放度理想，故选用乙基纤维素乙醇溶液作为成膜材料。