吸入性糖皮质激素治疗儿童哮喘安全性的网状meta分析

申丽红，胡利华，尉耘翠，刘小会，王晓玲*，向莉（.医院药学部；.临床研究中心；3.过敏反应科，国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院，北京 00045）

支气管哮喘是一个严重的全球健康问题，是儿童中常见的慢性炎症性疾病，可导致气道高反应性，常表现为咳嗽、胸闷及喘息，给家庭、社会带来严重的疾病和经济负担。调查研究显示，1990年、2000年、2010年我国16 个城市中14岁以下儿童哮喘患病率分别为0.96%、1.66%和2.38%，呈显著上升趋势。

儿童哮喘确诊后需要长期规律治疗，2021年全球哮喘防治创议指出：为获得更好的预后，哮喘确诊后需要尽早开始含有吸入性糖皮质激素（ICS）的控制治疗。当前ICS 类药物主要包括布地奈德（budesonide，BUD），氟替卡松（fluticasone，FP）， 倍氯米松（beclomethasone，BDP），环索奈德（ciclesonide，CIC）。其吸入装置主要分为压力定量气雾剂（pMDI）或定量气雾剂（MDI），干粉吸入剂（DPI），雾化吸入器，即气雾剂、干粉剂和雾化器三大类。

儿童处于特殊生长时期，而ICS 的使用具有广泛性和特殊性，其长期使用的安全性得到了高度重视，这同时也影响了儿童哮喘的用药依从性和长期控制。当前，对于4 种常用ICS 及不同装置及剂量的安全性，已有相关的两两对比、三项对比或与安慰剂比较的系统评价，但尚未有4种ICS 的整体排序结果。

网状meta 分析可通过直接比较和间接比较相结合，量化比较相同主题的两种以上不同干预措施的相对优势并对其优劣进行排序，产生较高质量的循证医学依据。故本研究将应用网状meta分析方法进行排序，为临床ICS 用药提供一定的循证依据，促进哮喘儿童合理用药。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

① 根据哮喘诊断确诊为哮喘患儿（0 ～18岁），非急性发作；② 国内外已发表的ICS 之间或与安慰剂对比治疗的相关研究；③ 试验设计为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），队列研究（cohort study）等；④ 提供完整数据或可转化为meta 分析所需数据；⑤ 研究时间≥12 周；⑥ 语言限制为中文和英文。

1.2 文献排除标准

① 合并有其他严重疾病者；② 数据不完整，质量较差，样本量＜80；③ 重复发表及无法获得全文的文献；④ 个案、综述类文献。

1.3 文献检索

计算机检索英文数据库（PubMed，The Cochrane Library，Embase）和中文数据库[万方数据（WanFang Data），中国知网（CNKI），中国生物医学文献数据库（CBM）]，并补充检索临床试验注册平台（ClinicalTrials.gov）。检索时间为建库至2021年12月31日。关键词包括：budesonide，fluticasone，beclomethasone，ciclesonide，inhaled corticosteroid，randomized controlled trial，RCT，cohort study，布地奈德，氟替卡松，倍氯米松，环索奈德，吸入性糖皮质激素，随机，RCT，队列等。为获取资料更全面，同时检索了相关系统评价参考文献中的临床研究。

1.4 文献筛选及质量评价

检索上述数据库后，用NoteExpress 软件对所得文献进行剔重，由两名研究员独立阅读题目和摘要，对所有文献进行归纳整理并标注纳入及排除原因。初筛完成后，将所得文献进行全文阅读并标注纳入及排除原因，保留通过复筛的文献即为纳入文献。

采用Cochrane 协作网偏倚风险工具（Cochrane Collaboration’s tool for assessing the risk of bias in randomized trials，RoB）和纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）分别对RCT 和非RCT 研究进行评估。Cochrane 偏倚风险工具评价维度包括随机序列生成、分配序列隐藏、参与者和工作人员的盲法、结果的盲法、不完整结果数据及其他偏倚来源。NOS 通过三大块八个条目的方法评价队列研究和病例对照研究，包括研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价，采用了星极系统的半量化原则，满分为9 颗星。该步骤由两人独立完成，结果不一致时进行协商，无法统一时由第三人进行判断。

1.5 文献资料提取

由两名研究员仔细阅读全文，对文献中研究对象信息进行提取，提取信息包括研究员，发表年份，人群，总样本量，男/女样本量，每组样本量，研究设计类型，年龄范围，疗程，观察指标，使用药物类型及剂量，给药装置等。并将结果进行交叉核对，意见不统一时二人协商确保信息正确，或由第三人提出解决方案。

1.6 统计方法

本研究采用基于频率学框架实现网状meta 分析。使用StataMP 17 中的network 及mvmeta 软件包进行数据处理。所有结局指标均为二分类变量，故采用比值比（odds ratio，

OR

）及95%可信区间（confidence interval，

CI

）作为统计分析的效应量，当

P

＜0.05 时认为差异有统计学意义。存在闭合环时分别拟合不一致性模型和一致性模型，并采用节点劈裂法（node-splitting method）进行局部不一致性检验。设定

P

＞0.05 为不存在不一致性，采用一致性模型进行分析；

P

＜0.05 为存在不一致性，采用不一致性模型分析，并分析不一致性来源。使用StataMP 17 绘制网状关系图、森林图、累积概率图、累积排序概率图下面积图（surface under the cumulative ranking，SUCRA）、联赛图及漏斗图等（SUCRA 值的范围为从0 到1）。

2 结果

2.1 文献筛选

通过以上数据库检索共获得中英文文献6941篇，经NoteExpress 剔重2990 篇，阅读文献题目和摘要后排除3811 篇，初筛获得140 篇文献，阅读全文后排除108 篇（排除原因如下：非临床研究9 篇，数据不足20 篇，疗程不足12 周14 篇，研究内容不符31 篇，重复或其他原因34 篇），最终获得文献32 篇，包括31 篇RCTs，1 篇队列研究；31 篇英文文献，1 篇中文文献。

2.2 文献基本特征及偏倚风险评估结果

共纳入32 项研究，包括13 项双臂研究，11项三臂研究，6 项四臂研究，2 项五臂研究。研究药物包括安慰剂（placebo，PBO），BUD，FP，BDP，CIC。研究的吸入装置包括气雾剂，干粉剂，雾化吸入器。研究药物剂量分为大剂量和小剂量，故将多臂研究进行了必要的臂合并，最终涉及17 种干预措施。储物罐多适用于年龄较小的患儿故未作为分组依据。本研究共纳入病例数17 109 例，其中男性10 980 例，女性6129 例。本研究所分析的安全性指标为总不良事件、药物相关不良事件、严重不良事件、口腔念珠菌病等，纳入的RCT 研究和队列研究结局指标将合并进行网状meta 分析。纳入文献基本信息见表1。

表1 纳入32 项研究的基本信息
Tab 1 Basic information of the 32 included studies

注（Note）：①.总不良事件（total adverse events）；②.药物相关不良事件（drug-related adverse events）；③.严重不良事件（serious adverse events）；④.口腔念珠菌病（oral candida）；A.气雾剂（metered dose inhalers）；B.干粉剂（dry powder inhalers）；C.雾化吸入器（nebulized inhaler）；小.小剂量（low dose）；大.大剂量（high dose）；FP 小，CIC 小，BDP 小（≤200 μg·d）；BUD 小（≤500 μg·d）。

纳入研究女性占比/%研究设计年龄/岁干预时间装置结局指标干预措施Allen 1998[5]25.0 随机双盲4 ～111年 干粉剂②④PBO（87） B-FP-小（181）Shapiro 1998[6]22.3 随机双盲6 ～1812 周 干粉剂④PBO（103）B-BUD-小（202） B-BUD-大（99）Baker 1999[7]35.6 随机双盲 0.5 ～812 周 雾化吸入器③PBO（95） C-BUD-小（193） C-BUD-大（193）Bisgaard 1999[8]33.8 随机双盲 0.5 ～412 周 气雾剂①④PBO（81） A-FP-小（156）Kemp 1999[9]34.0 随机双盲 0.5 ～812 周 雾化吸入器③PBO（92） C-BUD-小（174） C-BUD-大（93）LaForce 2000[10]28.5 随机双盲4 ～1112 周 干粉剂④PBO（78） B-FP-小（164）de Benedictis 2001[11]27.7 随机双盲4 ～111年 干粉剂①B-BDP-大（173） B-FP-大（170）Shapiro 2001[12]35.0 随机双盲6 ～1712 周 干粉剂①③PBO（91） B-BUD-小（183）Scott 2001[13]35.1 随机双盲 0.5 ～812 周 雾化吸入器①PBO（187）C-BUD-小（268） C-BUD-大（188）Mendelson 2002[14]35.4 随机双盲 0.5 ～812 周 雾化吸入器①④PBO（95） C-BUD-小（99） C-BUD-大（97）Ruff 2003[15]40.1 随机双盲6 ～1212 周 气雾剂①PBO（107）A-BDP-小（212）Verona 2003[16]28.0 随机双盲4 ～111年 干粉剂②④B-FP-小（267） B-FP-大（261）Bisca 2003[17]37.1 随机双盲6 ～1612 周 雾化吸入器，①C-BUD-大（75） B-BDP-大（76）干粉剂Delacourt 2003[18]28.5 随机0.5 ～612 周 雾化吸入器②③C-BDP-大（62） C-BUD-大（68）Carlsen 2005[19]31.9 随机双盲1 ～412 周 气雾剂①②③ PBO（81） A-FP-小（79）Berger 2005[20]38.3 随机双盲 0.5 ～112 周 雾化吸入器①PBO（49） C-BUD-小（48） C-BUD-大（44）Levy 2006[21]44.4 随机双盲4 ～1112 周 气雾剂①②PBO（81） A-FP-小（160）Chen 2006[22]39.7 随机双盲0 ～115年 干粉剂③PBO（974）B-BUD-小（1000）Gelfand 2006[23]36.0 随机双盲4 ～1112 周 干粉剂①②PBO（254）B-CIC-小（764）Silverman 2006[24]40.1 随机双盲5 ～103年 干粉剂③PBO（977）B-BUD-小（1004）Ferguson 2007[25]31.3 随机双盲6 ～91年 干粉剂①②③④B-FP-小（114） B-BUD-小（119）von Berg 2007[26]36.4 随机双盲6 ～1112 周 气雾剂，干粉剂①③④A-CIC-小（416） B-BUD-小（205）Vermeulen 2007[27]32.5 随机双盲12 ～1712 周 气雾剂①A-CIC-大（272） A-BUD-大（131）Skoner 2008[28]32.8 随机双盲5 ～8.51年 气雾剂①④PBO（221）A-CIC-小（440）EFC6695 2009[29]40.7 随机双盲4 ～1112 周 气雾剂①③PBO（163）A-CIC-小（338）Pedersen 2009[30]34.7 随机双盲6 ～1112 周 气雾剂①④A-CIC-小（494） A-FP-小（250）BY9010/CA-101 2010[31] 41.0 随机双盲4 ～111年 气雾剂①③PBO（84） A-CIC-小（79） A-CIC-大（76）Pedersen 2010[32]33.9 随机双盲6 ～1112 周 气雾剂①③④ PBO（146）A-CIC-小（927）Brand 2011[33]37.4 随机双盲2 ～612 周 气雾剂④PBO（246）A-CIC-小（746）马杏娟 2015[34]44.2 随机数字表4 ～131年 气雾剂①④A-BUD-小（43） A-CIC-小（43）Oliver 2016[35]37.6 随机双盲5 ～1112 周 干粉剂①②③ PBO（119） B-FP-小（474）Wu 2020[36]36.2 队列研究0 ～212 周 雾化吸入器①④C-BUD-大（389） C-FP-大（389）

文献偏倚风险结果见图1。结果显示，分配序列隐藏、参与者和工作人员的盲法、不完整结果数据及其他偏倚来源存在高风险，其他均为中低风险。纳入31 项RCT 研究中有12 项存在高风险，其余均评估为中低风险，1 项队列研究NOS评分为满分9 颗星。

图1 纳入RCT 文献的风险偏倚评估Fig 1 Risk of bias of RCTs

2.3 纳入研究的网状关系图

各结局指标中，有22 个研究统计了总不良事件；7 个研究统计了药物相关不良事件；13 个研究统计了严重不良事件；14 个RCT 统计了口腔念珠菌病事件6。4 种ICS 治疗儿童哮喘安全性的主要结局指标网状关系见图2。图中每个节点代表一种干预措施，节点之间线条代表两干预措施存在直接比较，节点大小代表干预措施总样本量，线条粗细代表直接比较的研究数。

图2 网状关系图Fig 2 Reticular diagram

2.4 不一致性检验

将结局拟合不一致性模型，其中总不良事件（

P

＝0.5246）、严重不良事件（

P

＝0.5898）、口腔念珠菌病（

P

＝0.8909）的

P

值大于0.05，整体无不一致性，同时节点劈裂法检验显示局部不存在不一致性（

P

＞0.05），故均采用一致性模型分析。药物相关不良事件网状关系图未形成闭合环，节点劈裂法检验显示局部不存在不一致性（

P

＞0.05），故采用一致性模型进行分析。

2.5 网状meta 分析结果及排序

2.5.1 总不良事件 网状meta 分析结果显示，“C-FP-大”总不良事件发生情况优于“B-FP-大”[

OR

＝0.22，95%

CI

（0.05，0.88）]，差异有统计学意义，其余组间比较差异均无统计学意义。

2.5.2 药物相关不良事件 网状meta 分析结果显示，各干预措施药物相关不良事件发生情况的组间比较差异均无统计学意义。

2.5.3 严重不良事件 网状meta 分析结果显示，“B-BUD-小”严重不良事件发生情况低于PBO[

OR

＝0.72，95%

CI

（0.58，0.91）]，差异有统计学意义，其余组间比较差异均无统计学意义。2.5.4 口腔念珠菌病 网状meta 分析结果显示，“B-FP-小”口腔念珠菌病发生情况优于“A-BUD-小”[

OR

＝0.11，95%

CI

（0.01，0.99）]和PBO[

OR

＝0.44，95%

CI

（0.21，0.92）]，“A-CIC-小”口腔念珠菌病发生情况优于“A-BUD-小”[

OR

＝0.15，95%

CI

（0.02，0.92）]，差异有统计学意义，其余组间比较差异均无统计学意义。

2.5.5 安全性排序 不同干预措施治疗儿童哮喘总不良事件的SUCRA 评分（评分越高代表对应的干预措施安全性越好）及优劣顺序见表2。

表2 SUCRA 评分及排序表
Tab 2 SUCRA and ranking

注（Note）：A.气雾剂（metered dose inhalers）；B.干粉剂（dry powder inhalers）；C.雾化吸入器（nebulized inhaler）；小.小剂量（low dose）；大.大剂量（high dose）；FP 小、CIC 小、BDP 小表示剂量≤200 μg·d；BUD 小表示剂量≤500 μg·d。

排序总不良事件药物相关不良事件严重不良事件口腔念珠菌病干预措施SUCRA干预措施SUCRA干预措施SUCRA干预措施SUCRA 1C-FP-大97.4B-CIC-小72.9B-FP-小77.6C-FP-大92.4 2A-BDP-小82.0B-BUD-小71.1A-FP-小71.5B-BUD-小77.9 3B-CIC-小71.4B-FP-小46.1B-BUD-小64.8B-FP-小73.8 4A-CIC-小64.0B-FP-大45.6C-BUD-小62.7A-CIC-小61.7 5PBO57.0PBO35.6C-BDP-大50.7B-FP-大55.4 6A-FP-小56.6A-FP-小28.8C-BUD-大49.1C-BUD-大44.9 7A-BUD-大54.2PBO46.7PBO41.0 8C-BUD-小47.0A-CIC-大32.2A-FP-小36.4 9A-BUD-小43.7A-CIC-小30.0B-BUD-大30.9 10B-FP-大36.2A-BUD-小14.6C-BUD-小23.8 11B-BUD-小33.7A-BUD-小11.7 12B-BDP-大30.8 13C-BUD-大27.4 14A-CIC-大25.1 15B-FP-小23.4

2.6 发表偏倚检验

绘制校正比较漏斗图进行发表偏倚检验，若无小样本效应（发表偏倚）则点位应围绕零位线对称。漏斗图显示，药物相关不良事件、严重不良事件、口腔念珠菌病指标的大多数点位均可落在漏斗内，左右较对称，回归线斜率小，说明存在发表偏倚的可能性较小（见图3），而总不良事件的点位表现出不对称，提示可能存在一定的发表偏倚，经Egger’s 检验后

P

值为0.432，大于0.05，故认为该结局指标不存在发表偏倚。

图3 各结局指标的校正比较漏斗图Fig 3 Adjusted comparison funnel plots for each outcome

3 讨论

目前我国儿童哮喘的总体控制水平尚未达到理想水平，儿童哮喘诊治仍然面临较大的挑战。2021年全球哮喘防治创议指南及我国《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》均认为儿童哮喘缓解期长期控制的首选药物为ICS，ICS 的疗效已得到广泛肯定。

ICS 可通过吸入操作及不同的吸入装置输送至器官、支气管、肺泡，进而控制哮喘症状，降低哮喘的发作率、病死率等。肺小气道为吸入药物的重要作用部位，根据《稳定期慢性气道疾病吸入装置规范应用中国专家共识》，通过将吸入药物的粒径控制在2 ～5 μm，将吸气流速控制在30 L·min左右、增加每次吸气容积、延长用药后屏气时间等措施可以提高药物在肺小气道中的沉积率。但有meta 分析结果显示，不同ICS 粒径大小对哮喘儿童疗效及安全性差异均无统计学意义。而本研究结果显示，较大剂量吸入FP 时，雾化吸入器的总不良事件发生率低于干粉剂，但该结局指标存在一定发表偏倚，结论仍需进一步高质量研究验证。

同时本研究结果显示，使用气雾剂吸入小剂量药物时，CIC 口腔念珠菌病发生率低于BUD，提示与BUD 相比，CIC 口腔安全性方面可能具有优势。值得一提的是，据文献报道CIC 是一种新型高效药物，属于糖皮质激素前药，具有口腔沉积率低、蛋白结合率高等特点，且在肺部被内源性酯酶分解后才得到活性代谢物——去异丁酰基环索奈德（Des-CIC），在口腔不良反应方面可能存在良好前景，本研究结果对该理论提供了一定支持。CIC 在美国和欧洲已分别被批准应用于4 岁以上和12 岁以上哮喘患者，国内尚未将CIC 用于儿童。RCTs的安全性研究结果显示，短期研究中（12 ～24 周）CIC 与PBO 相似，长期研究中（12 个月）CIC 与FP相似。另有研究结果显示，FP 气雾剂在中高剂量时可导致约7.7%的人群产生下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的抑制。在途径、疗程、剂量参数中，剂量是产生HPA 轴抑制的独立危险因素。目前针对Ⅲ期临床试验的系统评价表明，CIC 治疗儿童哮喘的疗效和安全性与BUD 和FP 相当。Kelly等进行了涉及1041 例样本的RCT 研究，试验组吸入BUD 400 μg·d，对照组吸入奈多罗米16 mg·d或PBO，治疗4 ～6年，结果显示BUD使儿童成年后身高降低约1.2 cm，治疗前两年呈现剂量依赖性，尤其是在青春期前的哮喘儿童中。陈联辉等meta 分析结果显示哮喘儿童使用ICS 不会明显影响成年终身高，而李颖的meta 分析结果显示ICS 治疗半年后对身高抑制作用较明显，随时间增长抑制作用减少。目前普遍认为其有短暂生长抑制，但长期影响仍存在争议。

本研究的局限性：

① CIC 为单一制剂，为避免不同

β

受体激动剂影响，未纳入复合制剂研究，故近年文献较少；且限制样本量为80 以上，可能遗漏样本量小但质量高的研究。

② 部分结局指标排序差距不大，结果不稳定，随样本量改变其排序结果也可能发生变化。

③ 纳入研究质量参差不齐，12 篇文献评估为高风险。

④ 纳入研究中有19 篇为多臂研究，分类干预措施时对其中部分研究进行了必要的臂合并，若臂之间存在差异可能影响结果。

综上，雾化吸入器可能具有更好的安全性；对于无法耐受口腔不良事件的患儿，CIC 可能具有良好前景。故或可在临床医师和临床药师评估后针对患儿不良反应发生类型、是否耐受、合并口腔疾病情况等来适当调整ICS 类型及剂量，进行有针对性的药物治疗管理服务。未来应更多地关注CIC在儿童哮喘中的应用。作为哮喘患儿长期控制的首选药物，受纳入研究数量及质量影响，ICS 的合理用药仍需要进一步高质量的研究验证。