尼妥珠单抗联合CCRT方案治疗EGFR阳性局部晚期鼻咽癌的效果及对患者血清TSGF、MTA1和MMP3水平的影响

朱思瑞

鼻咽癌为常见的头颈部恶性肿瘤，因起病隐匿，确诊时≥70%已为局部晚期，接受同步放化疗（CCRT）为其标准治疗方案，但仍有5%～15%出现复发，15%～30%出现远处转移而导致治疗失败[1-2]。数据显示，80%～90%局部晚期鼻咽癌患者存在表皮生长因子受体（EGFR）阳性，预示着对放化疗抗拒，预后不良[3]。尼妥珠单抗（h-R3）是以EGFR 为靶点的功能性单抗药物，可与癌细胞表面的EGFR 竞争性结合，阻断下游信号通路，抑制癌细胞的增殖，促进其凋亡，且可增强放化疗敏感性[4]。恶性肿瘤相关物质（TSGF）、肿瘤转移性相关基因1（MTA1）与基质金属蛋白酶3（MMP3）能够反映局部晚期鼻咽癌的肿瘤负荷、转移发生情况，检测其血清水平对治疗效果及患者预后具有辅助评估价值[5]。本文探讨h-R3 联合CCRT 方案治疗EGFR 阳性局部晚期鼻咽癌的效果及对患者血清TSGF、MTA1 和MMP3 水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年6 月-2020 年6 月佳木斯市中心医院耳鼻喉科收治的82 例EGFR 阳性局部晚期鼻咽癌患者。（1）纳入标准：①经病理检查确诊，且免疫组织化学法检测EGFR 呈阳性；

②参考文献[6]《中国鼻咽癌分期2017 版（2008 鼻咽癌分期修订专家共识）》分期为Ⅲ、Ⅳ期；③卡氏评分≥70 分；④初诊初治，预计生存期≥6 个月。（2）排除标准：①有远处转移；②合并其他恶性肿瘤；③合并心肺疾病、肝肾功能不全。采用随机数字表法分为对照组与观察组，各41 例。本研究已经医院伦理委员会批准，患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 对照组给予CCRT 治疗：（1）先行TPS方案诱导化疗，即多西他赛（生产厂家：瀚晖制药，批准文号：国药准字H20093520，规格：0.5 mL︰20 mg）60 mg/m2，第1 天时静脉滴注+顺铂（生产厂家：云南植物药业，批准文号：国药准字H53021677，规格：20 mg）60 mg/m2，第1 天时静脉滴注+替吉奥（生产厂家：山东新时代药业，批准文号：国药准字H20080802，规格：20 mg）60 mg/m2，2 次/d，第1～14 天时口服，每21 天为1个周期，诱导化疗3 个周期。（2）同期放化疗：诱导化疗结束后行强调适形放疗，原发肿瘤靶区与颈部转移淋巴结靶区2.12～2.24 Gy/次，临床靶区及预防照射靶区1.80～2.00 Gy/次，总剂量为66～70 Gy，6、7 次/周，共放疗7 周。同步化疗方案为顺铂100 mg/m2，第1 天时静脉滴注，每21 天为1 个周期，共2 周期。观察组在对照组基础上加用h-R3 治疗，于放疗前1 d 给予h-R3（生产厂家：百泰生物药业有限公司，批准文号：国药准字S20080001，规格：50 mg/瓶）200 mg/次，持续1 h静脉滴注，1 次/周，共治疗7 周。

1.3 观察指标与评定标准（1）治疗4 周后，进行近期疗效评定：完全缓解（CR），肿瘤消失，维持≥4 周；部分缓解（PR），肿瘤体积缩小≥50%，维持≥4 周；疾病稳定（SD），介于PR 与PD 间；疾病进展（PD），肿瘤增大≥25%，或出现新病灶[7]。客观缓解率（ORR）=（CR 例数+PR 例数）/总例数×100%，疾病控制率（DCR）=（CR 例数+PR例数+SD 例数）/总例数×100%。（2）不良反应评估：参照美国国立癌症研究所推荐的毒性分级标准评价，分为0～Ⅳ级，等级越高毒副反应越严重[8]。（3）观察肿瘤标志物：治疗前和治疗后，取两组外周静脉血5 mL，以离心半径6.50 cm，经1 000 r/min 离心10 min 分离血清，采用JF-400 型全自动生化分析仪（湖南杰菲特医疗科技，湘械注准20202220340），以生化比色法检测TSGF，酶联免疫吸附法检测MTA1 和MMP3 水平。（4）随访：电话随访每2 周1 次，门诊复查3 个月1 次，随访至2021 年6 月，记录复发、转移和生存情况。其中，肿瘤复发为经CT、MR 等影像学及组织活检显示在原病灶周围鼻咽组织内出现新发病灶；远处转移为鼻咽外组织出现新发病灶；无病生存为随访期间未发生肿瘤恶化或死亡；总生存为随访期间未死亡。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组，男24 例，女17例；年龄27～69 岁，平均（42.74±4.18）岁；临床分期：Ⅲ期32 例，Ⅳ期9 例；病理组织学分型：角化性鳞癌2 例，非角化性癌39 例。对照组，男23例，女18 例；年龄27～71 岁，平均（42.69±4.15）岁；临床分期：Ⅲ期33 例，Ⅳ期8 例；病理组织学分型：角化性鳞癌2 例，非角化性癌39 例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组近期疗效比较 观察组ORR、DCR 均高于对照组（P<0.05），见表1。

表1 两组近期疗效比较

2.3 两组不良反应发生情况比较 两组各不良反应Ⅰ、Ⅱ级及Ⅲ、Ⅳ级发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），观察组中未见h-R3 相关的头晕、血压下降、皮疹等不良反应，见表2。

表2 两组不良反应发生情况比较[例（%）]

表2（续）

2.4 两组血清TSGF、MTA1 和MMP3 水平比较 治疗前，两组血清TSGF、MTA1 和MMP3 水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组血清TSGF、MTA1、MMP3 水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P<0.05）。见表3。

表3 两组血清TSGF、MTA1和MMP3水平比较（）

表3 两组血清TSGF、MTA1和MMP3水平比较（）

*与治疗前比较，P<0.05。

2.5 两组复发、转移和生存情况比较 观察组复发率和远处转移率均低于对照组，无病生存率高于对照组（P<0.05）；两组总生存率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 两组复发、转移和生存情况比较（%）

3 讨论

鼻咽癌发生机制复杂，目前认为与环境、遗传、EB 病毒感染等因素有关，可表现为鼻塞、回吸性涕血、头痛、颈部包块等，确诊时大多已中晚期[9-10]。CCRT 方案有助于延长生存期，但5 年生存率仍仅60%～80%，而造成治疗失败的原因在于鼻咽或局部淋巴结复发、远处转移[11-12]。

研究证实，EGFR 在鼻咽癌中的阳性率高达80%～90%，其高表达预示着肿瘤细胞更易增殖转移、更易出现放化疗抵抗，即意味着不良治疗效果及预后[13]。h-R3 为EGFR 单克隆抗体，可特异性阻断EGFR 通路，抑制血管生成，阻断瘤体侧支循环形成和血供，从而阻断肿瘤细胞增殖、侵袭；同时，可引起EGFR 内吞与降解而下调肿瘤细胞的EGFR 表达；此外，可介导抗体依赖细胞介导的免疫效应，杀灭肿瘤细胞[14]。本研究中，观察组ORR（90.24%）、DCR（100%）均高于对照组的ORR（68.29%）、DCR（87.80%）；且Ⅰ、Ⅱ级及Ⅲ、Ⅳ级毒副反应发生率相似。与既往文献[15-16]报道一致，均提示h-R3 联合CCRT 方案可取得更满意的近期疗效，且不会增加毒性。原因可能如下：联合治疗可协同增强抗肿瘤效应，且h-R3 可增强放化疗敏感性与放射灭瘤效应，加快肿瘤病灶消退速度，控制病情。

TSGF、MTA1 和MMP3 的血清表达水平与肿瘤负荷、转移有关，对肿瘤治疗中的隐形或亚临床期转移灶有辅助评估价值[17]。陶昊昀等[18]与冯志英等[19]的研究证实，鼻咽癌Ⅲ、Ⅳ期患者的血清TSGF、MTA1 和MMP3 水平均高于鼻咽癌Ⅰ、Ⅱ期患者。冯睡等[20]的研究发现，血清MTA1 水平能反映鼻咽癌患者的淋巴结转移情况和浸润深度，出现颈部淋巴结转移及浸润深度越深的患者，其MTA1水平越高。本研究中，治疗后，两组血清TSGF、MTA1、MMP3 水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组（P<0.05）；随访至2021 年6 月，观察组复发率（2.70%）和远处转移率（0）均低于对照组（17.86%、10.71%），无病生存率（97.30%）高于对照组（71.43%）（P<0.05）。原因可能如下：h-R3 联合CCRT 方案协同能提高抗肿瘤效应，进一步清除肿瘤病灶，降低机体肿瘤负荷，减弱肿瘤细胞的迁移、侵袭能力，故而血清TSGF、MTA1、MMP3 水平下降更明显，患者复发或远处转移率更低，无病生存率更高。

综上所述，h-R3 联合CCRT 方案能提高EGFR阳性局部晚期鼻咽癌近期效果，可降低血清TSGF、MTA1、MMP3 水平，减少肿瘤负荷，降低复发率、远处转移率，延长无病生存期。