参附注射液辅助治疗重型颅脑损伤行开颅手术患者的效果*

卢玺宇 田伟 吴爱玲 刘丛

重型颅脑损伤（severe craniocerebral injury，SCI）具有并发症多、死亡率高的特点[1]，严重影响患者的生存预后，需接受急诊开颅手术行颅内减压和血肿清除，术后配合药物干预对患者的恢复具有关键意义。术后药物选择为临床研究热点。术后给予抗感染、脱水降颅内压、营养神经、改善脑循环等为主要治疗内容，但文献[2-3]报道显示上述治疗方案疗效欠佳，主要是因为SCI 存在氧自由基、兴奋性氨基酸水平升高等多种因素引起的继发性损伤。中西医结合治疗为临床治疗新思路，中药在脑外伤患者中的应用逐渐增多。参附注射液出自中药方剂参附汤，含有红参和附片的药物提取物，可补元气、益气射血、回阳救逆，现代药理表明红参和附片的人参皂苷、乌头碱等有效成分具有清除自由基和过氧化物、改善微循环、提高脑细胞对缺氧的耐受能力等作用[4-6]。将该中药注射剂用于辅助治疗SCI，或能提高治疗效果。基于此，本研究将探讨参附注射液用于辅助治疗SCI 的效果，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入内江市第一人民医院2018 年1 月-2019 年12 月收治的行开颅手术治疗的60例SCI 患者。纳入标准：（1）均符合SCI 诊断[7]；（2）受伤后12 h 内入院；（3）术前格拉斯哥昏迷指数（GCS）评分3～8 分；（4）对本研究所用药物不过敏。排除标准：（1）恶性肿瘤病史；（2）急性脑血管疾病；（3）合并严重骨折或失血性休克等损伤。所有患者按随机数字表法分为对照组30 例与参附组30 例。本研究已经医院伦理委员会批准，患者家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 所有患者均在入院内24 h 接受手术治疗。对照组给予抗感染、纠正水电解质失衡、改善微循环及脱水治疗，并给予营养支持、吸氧支持等，积极预防术后并发症。参附组：在对照组基础上给予参附注射液[生产厂家：华润三九（雅安）药业有限公司，批准文号：国药准字Z20043116，规格：100 mL/支]。术中开放外周静脉通道，参附注射液60 mL+5%葡萄糖溶液250 mL 快速滴注，术后12 h追加滴注参附注射液同等剂量，后每24 小时滴注同等剂量参附注射液，连续用药14 d。两组均观察至术后6 个月。

1.3 观察指标与评价标准（1）GCS 评分及甘露醇使用天数。于术后7、14、28 d 采用GCS 评价两组意识情况，该量表共15 分，评分高低与意识清醒呈正相关[8]，并统计甘露醇使用天数。（2）血清S100β 蛋白、神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平。于术前及术后24、48、72 h 各采集两组深静脉血样标本3 mL，以3 000 r/min 离心10 min，取血清样本检测S100β 蛋白、NSE 水平。（3）并发症。记录两组术后28 d 内并发症发生情况，并发症包括脑血管痉挛、肺部感染、上消化道出血、肾功能受损。（4）术后6 个月预后评价。格拉斯哥预后（GOS）评分评估，共1～5 分，得分与预后情况呈正相关[9]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内不同时间点对比采用重复测量方差分析；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组，男18 例（60.00%），女12 例（40.00%）；年龄38～57岁，平均（45.37±6.13）岁；术前GCS 评分3～8分，平均（6.21±1.35）分；受伤时间3～6 h，平均（4.60±1.15）h；损伤类型：颅内血肿18 例（60.00%），脑损伤9 例（30.00%），脑干损伤3 例（10.00%）；致伤原因：车祸18 例（60.00%），坠落伤7 例（23.33%），打击伤5 例（16.67%）。参附组，男20 例（66.67%），女10 例（33.33%）；年龄36～57 岁，平均（46.11±6.30）岁；术前GCS 评分3～8 分，平均（6.04±1.40）分；受伤时间3～6 h，平均（4.72±1.04）h；损伤类型：颅内血肿17 例（56.67%），脑损伤11 例（36.67%），脑干损伤2 例（6.66%）；致伤原因：车祸20 例（66.67%），坠落伤8 例（26.67%），打击伤2 例（6.66%）。两组一般资料对比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组GCS 评分及甘露醇使用天数对比 参附组甘露醇使用天数短于对照组（P<0.05）；术后7、14、28 d，两组GCS 评分均升高，且参附组均高于对照组（P<0.05）。见表1。

表1 两组GCS评分及甘露醇使用天数对比（）

表1 两组GCS评分及甘露醇使用天数对比（）

2.3 两组血清S100β 蛋白、NSE 水平对比 术前，两组血清S100β 蛋白、NSE 水平对比，差异均无统计学意义（P>0.05）；术后24、48、72 h，两组S100β 蛋白、NSE 水平均降低，且参附组均低于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 两组血清S100β蛋白、NSE水平对比[μg/L，（）]

表2 两组血清S100β蛋白、NSE水平对比[μg/L，（）]

表2（续）

2.4 两组并发症发生情况对比 两组并发症发生率对比，差异无统计学意义（χ2=2.584，P=0.108），见表3。

表3 两组并发症发生情况对比[例（%）]

2.5 两组术后6 个月预后评价对比 参附组术后6 个月COS 评分为（2.79±0.42）分，高于对照组的（2.16±0.36）分（t=6.238，P<0.001）。

3 讨论

SCI 早期以脑水肿、颅内高压为主要改变，脑部处于缺血缺氧损伤状态，继发性脑损伤主要以脑血管痉挛、脑缺血、脑再灌注损伤为主[10]。手术及术后的药物干预减轻继发性损伤对患者康复具有重要意义。通常在基础治疗应用术后脱水剂以降低颅内压[11]，但相关报道指出术后基础治疗的效果存在局限，考虑颅脑损伤还与颅内缺氧、炎症介质等多种机制共同作用有关[12]。近年来，中药注射剂辅助治疗为临床研究的热点。参附注射液中的人参皂苷、乌头碱等提取成分具有降低心肌耗氧、清除自由基、稳定血流动力学的作用，临床已广泛用于心脑血管疾病[13]、血液疾病[14]的治疗。参附注射液用于辅助治疗SCI，以期能减轻脑损伤，促进患者神经功能恢复。

SCI 可继发脑血流循环障碍，导致颅内血压、血糖、白细胞水平升高，同时伴有兴奋性氨基酸的大量释放、钙通道的开放、自由基生成、脂质过氧化，以及炎症因子大量释放，引起细胞凋亡和神经细胞钙超载[15-16]。脑缺血再灌注后脑组织存在再灌注损伤，以及伴有大量的氧自由基产生，加重脑损伤[17]。另外，由于颅内微循环障碍，细胞通过无氧酵解获取能量，可使得脑内乳酸堆积。本研究结果显示：参附组甘露醇使用天数短于对照组（P<0.05）；术后7、14、28 d，两组GCS 评分均升高，且参附组均高于对照组（P<0.05）；两组并发症发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。上述结果提示参附注射液有利于促进SCI 患者术后意识恢复，改善短期预后，减少甘露醇的使用，但降低并发症的效果不显著。

人参皂苷和乌头类生物碱能降低脑部和外周血管的阻力，增加脑及冠脉的血流量，维持脑细胞的能量代谢，增加缺血脑内的三磷酸腺苷（ATP）含量[18]。同时抑制细胞钙通道，防止钙超载，减轻脑内的钙聚集，抑制或减轻细胞结构的破坏，从而减轻神经细胞及其他脑组织细胞的损害，减少脑血管痉挛和脑水肿的发生；并对抗氧自由基损伤，降低脑组织内一氧化氮酶（NO）、丙二醛（MDA）的含量，保护超氧化物歧化酶（SOD）的活性，从而减轻脑缺血损伤和缺血再灌注的脂质过氧化反应，减轻兴奋性氨基酸的细胞毒作用，继而减少神经细胞损伤，有利于患者术后的意识恢复。另外，人参皂苷可促进bcl-2 的表达，降低bax 的表达，抑制caspase-3 的表达，减少颅脑损伤后细胞凋亡；人参皂苷可减轻颅脑损伤大鼠NF-κB 活化，下调TNF-α 蛋白表达，从而减轻脑水肿和SCI 继发性损伤，改善患者预后，与郭放等[19]的研究一致。而本研究发现参附注射液降低并发症的效果有限，可能是由于本研究纳入观察样本量偏少造成。

研究表明S100β 蛋白、NSE 在血清中可作为脑保护的评价靶点[20]。正常生理情况下，S100β 蛋白在神经胶质细胞和施旺细胞中高度表达。NSE 由神经元细胞分泌脑细胞和血脑屏障未受破坏时外周血液中的S100β 蛋白、NSE 水平较低。对于SCI患者的脑组织发生不可逆的液化坏死，神经元胞体随之溶解，胞内的S100β 蛋白、NSE 大量释放到脑脊液中，S100β 蛋白、NSE 在脑脊液的水平显著增加，而脑脊液中的S100β 蛋白、NSE 经血脑屏障流入血液，使得血清的水平也升高，且与颅脑损伤程度显著相关。本研究结果显示，参附组术后24、48、72 h 血清S100β 蛋白、NSE 水平均低于对照组（P<0.05）。表明参附注射液有助于减轻SCI患者的脑损伤程度。研究表明，红参中的皂苷提取物有清除氧自由基、抑制脂质过氧化和氧化应激的作用，可保护脑神经细胞[21]。附片中的双酯类二萜生物碱与单酯类二萜生物碱可抑制血小板聚集，并通过松弛动脉改善脑循环。通过减轻神经元损伤，减少NSE 进入脑脊液和血液，并抑制S100β 蛋白的过度表达。

综上所述，参附注射液辅助治疗SCI 可有效减轻脑组织损伤，促进患者术后意识恢复，改善短期预后，并能减少甘露醇的使用，但减少并发症的效果有限。