脑白质高信号对急性缺血性脑卒中取栓预后影响的研究进展*

周心连 雷春艳 杨云凤 钟莲梅

脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMHs）也叫脑白质病变（white matter lesions，WMLs）或脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）。早在1987 年Hachinski 等[1]将侧脑室周围和/或皮质下（半卵圆中心）白质区出现的弥漫性斑点状或斑片状病灶称为脑白质疏松，CT 平扫表现为低密度，较正常CT 值低5～10 HU，磁共振T2WI 和FLAIR 序列上为高信号，T1WI 序列上为等信号或低信号，通常磁共振检测的敏感性优于CT。脑白质高信号作为脑小血管病的重要影像学标志物之一，主要指血管源性病变，需与感染、免疫、中毒、遗传性等脱髓鞘病变相鉴别[2]。近年来的研究认为脑白质高信号能增加静脉溶栓患者不良功能预后及出血转化的风险，但是否能影响机械取栓患者的不良预后目前研究尚不明确。

1 脑白质高信号流行病学、病理机制、评估量表及临床意义

1.1 流行病学 脑白质高信号发病率与年龄相关，我国一项研究发现，在>40 岁的人群中WMHs 比例为58.3%，>80 岁患者中的比例为81.8%；另外，男女发病率也有差异，女性的发病率高于男性（分别为62%和55.3%）[3]。另一项缺血性脑卒中亚型与WMHs 关联的研究发现，脑白质高信号在大动脉粥样硬化组（55.4%）中高于其他类型组，腔隙性脑梗死组为30.3%，心源性卒中组为14.3%[4]。脑白质高信号危险因素中，除年龄与性别外，种族也可能是不可控因素之一，其他可控因素主要有高血压、高血脂、空腹血糖、吸烟等[5-6]。

1.2 病理表现及可能机制 脑白质高信号的主要病理表现为WMHs 区域髓鞘苍白肿胀或脱失、血管周围间隙扩大、神经纤维密度减少、弥漫性空泡化或海绵状改变等[7]。目前关于脑白质高信号的发生机制仍待探究，可能原因有：首先，血脑屏障破坏，Freeze 等[8]采用动态对比增强磁共振成像技术对80 例年龄较大的受试者进行血脑屏障渗漏分析，发现渗漏量与WMHs 体积呈正相关，与信息处理速度呈负相关，证明了在WMHs 区域血脑屏障通透性增高，使有害物质更易进入到大脑间隙和实质，破坏神经纤维，在影像上表现为WMHs[9]。其次，脑组织低灌注损伤，脑白质区域主要为终末动脉供血，长期慢性缺血与低灌注导致脑组织缺血缺氧性损伤，出现相应病理学改变[10]。Bernbaum 等[11]提出慢性低脑血流量是WMHs 的独立危险因素，脑血流量每分钟增加1 mL/100 g，脑白质高信号新出现的风险就能降低61%，提示低灌注在WMHs 形成中起着重要作用。另外，炎症反应、静脉胶原沉积、遗传等机制也可能与WMHs 的发生相关[7]。

1.3 脑白质高信号不同部位及评估量表 通常根据病变部位将WMHs 分为深部白质高信号（deep WMHs，DWMHs）和侧脑室旁白质高信号（periventricular WMHs，PWMHs）两大类。不同部位的病理表现、解剖学关系有所不一。尸检后的组织病理学显示PWMHs 区域室管膜不连续，髓鞘脱失、胶质细胞增生、白质纤维疏松更明显，而DWMHs 有更多的轴突损伤，空泡化和组织损伤更严重，提示除脱髓鞘和胶质细胞增生外，DWMHs区域还有梗死的改变[12]。在血液供应方面，侧脑室旁白质处于分水岭区域，主要由较长的穿支供应，而深部脑白质由较短的穿支供应，当脑血流动力学受损时，前者更易发生缺血缺氧性改变[13]。

脑白质高信号有多种影像学评估方式，基于影像学检查学者们设计了不同评估方法，主要包括Van Swieten量表（Van Swieten scale，VSS）、Fazekas 量表、Blennow 量表等。其中VSS 和Fazekas 量表最常使用。Van Swieten 量表常基于头颅CT 平扫，分别对侧脑室前角周围、中央部侧脑室和半卵圆中心的后部两个区域白质高信号进行评分，无高信号改变记为0 分，高信号局限于侧脑室周围记1 分，高信号由侧脑室旁延伸到皮质下记2 分，两个区域的评分可以相加，得出一个介于0～4 分的整体值[14]。Fazekas 量表常基于磁共振检查结果，将侧脑室旁和深部皮质下高信号分别进行评分，侧脑室旁评分为：无高信号（0 分），帽状/铅笔样薄层高信号（1 分），高信号区呈光滑的晕圈状（2 分），不规则且延伸到深部白质（3 分）；深部评分为：无高信号（0 分），点状信号（1 分），信号开始融合（2 分），大面积融合（3 分）；两分数相加得出介于0～6 分的总分[15]。与视觉评分量表相比，容量测定提供了更高的准确性和精确度[16-17]，以及未来使用机器学习和深度算法等方法将进一步提高容量分析的灵敏度和预测精度[18]。

1.4 脑白质高信号与临床意义 脑白质高信号已被证明具有一定的临床意义，尤其在老年人中，主要与认知障碍、痴呆、抑郁、步态障碍、二便障碍、卒中风险增加等相关。有研究对基线认知正常的老年患者进行研究发现，重度WMHs 能作为患者发生轻度认知功能障碍的预测指标[19-20]，与发生痴呆相关联[21]，主要以注意力和执行功能下降表现明显，而记忆功能相对完整，侧脑室旁白质高信号可能与认知损害的关系更密切[22]。欧洲一项多中心纵向研究认为WMHs 程度与步态障碍、认知障碍和抑郁症状的发展有关[23]。脑白质高信号导致的运动障碍多为步态、平衡异常[24]。有证据表明，脑白质高信号增加首次卒中发生或复发的风险[25-27]。

2 脑白质高信号与急性缺血性脑卒中机械取栓患者预后

最近的研究表明脑白质高信号与急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）再灌注治疗患者预后相关。有研究显示，急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者90 d 不良功能预后[改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评分>2 分]及症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的发生风险可因WMHs 增加[28]。然而对于机械取栓患者，脑白质高信号程度是否影响机械取栓患者的临床结局尚不清楚。目前的预后指标有90 d mRS 评分、90 d 死亡率、血管再通、术后出血转化、sICH、无效再通（futile recanalization，FR）、早期神经功能改善/恶化（early neurological improvement/deterioration，ENI/END）等。较多研究将90 d mRS 和sICH 作为结局指标进行分析。表1总结了脑白质高信号对机械取栓患者不同预后指标影响的研究。

表1 脑白质高信号与急性缺血性脑卒中机械取栓患者预后

表1（续）

2.1 脑白质高信号程度与术后90 d 功能预后的关系 当前，多数研究认为AIS 机械取栓患者90 d 不良功能预后可能与WMHs 相关。Guo 等[40]对251 例急性前循环AIS 行机械取栓的患者进行分析，根据VSS 评分结果将患者分为VSS 0～2 分组和VSS 3～4分组，结果显示脑白质高信号严重程度与患者90 d不良功能预后相关，同时增加术后90 d 内死亡风险，但与sICH 无明显关系。在Mistry 等[36]对WMHs 程度与AIS 机械取栓关系的研究中也发现，中重度WMHs 可以预测90 d 不良功能结局，但与Guo 等[40]研究不同的是，并未发现WMHs 与90 d 死亡率相关，同时未发现与sICH、血管完全再通、ENI 等预后指标相关。Liu 等[39]据核磁共振检查使用Fazekas量表评估脑白质高信号，发现在已成功开通闭塞血管的AIS 患者中，90 d mRS 评分（3～6 分）的比例在中重度脑白质高信号组更高，认为中重度脑白质高信号对急性前循环大血管所致脑卒中机械取栓患者不良预后有影响，未发现其与sICH 的相关性。另 外Albo 等[31]、Mutzenbach 等[35]、Boulouis 等[38]、Shi 等[45]的研究以及近期一项Meta 分析文献[46]均认为脑白质高信号程度与患者90 d 不良功能结局相关。

可能存在的机制为：（1）脑白质高信号可能与微循环障碍有关[47]，影响侧支循环[29]，可进一步扩大AIS 核心梗死体积[48]，增加患者不良预后的风险；（2）脑白质高信号与血小板激活和血液高凝状态有关[49-50]，持续的血小板活化和纤维蛋白原增加可阻塞毛细血管，导致血流障碍，使机械取栓大血管再通为无效再通[42]；（3）脑白质高信号区域髓鞘脱失、轴索和少突胶质细胞丢失等病理改变[7，51]，使得大脑神经网络间的连接完整性被破坏，阻碍缺血损伤后神经功能恢复，使患者康复效果不佳；（4）脑白质高信号是卒中后认知障碍的一个强有力预测因子[52]，认知障碍使患者治疗依从性及学习能力下降，从而导致不良预后。

然而，有部分研究报道脑白质高信号与AIS 患者机械取栓后的临床结局无显著相关性。Mechtouff等[37]对293 例急性大血管闭塞性脑卒中取栓患者进行分析，脑白质高信号程度评估采用Fazekas 评分量表，发现WMHs 与患者90 d 不良预后无明显关系，同时与大脑侧支循环状态、手术成功再通率、脑实质出血等指标亦无明显相关性。Giurgiutiu 等[43]的研究对WMHs 程度进行体积量化，并未发现其与血管内治疗患者90 d 不良功能预后、90 d 死亡率、血管完全再通及sICH 的相关性。Atchaneeyasakul等[41]的研究结果与Giurgiutiu 等[43]一致，同样使用容量测量法对WMHs 进行量化。近期，荷兰一项探讨脑白质高信号对AIS 患者血管内治疗效果影响的研究中，根据VSS 评分对脑白质高信号的严重程度进行评估，发现WMHs 对机械取栓患者预后有影响，但作者认为不应将WMHs 作为手术禁忌的评估指标之一[33]。因此，对于WMHs 严重程度是否影响机械取栓患者的预后，尚无统一结论。

在上述研究中，不同脑白质高信号程度评估方法的应用可能是造成其研究结论相佐的原因之一。尽管CT 和MRI 均可用于Fazekas 量表、VSS 量表等的评估，但实际运用中学者们倾向于将CT 用于VSS 量表的评估，MRI 用于Fazekas 量表评估。整体而言，CT 在脑白质高信号的评估中应用较广，但相比于MRI，其对WMHs 识别的敏感性较差。此外，在选择视觉评分量表时，评分者的主观性可能是脑白质高信号程度量化中异质性的来源之一。有学者提出，与视觉评分量表相比，运用软件操作对脑白质高信号体积进行半定量评估更为准确[17]。运用算法对脑白质容积进行测量的方法可进一步提高评估的灵敏度和预测精度[18]。未来有必要进行使用标准化WMHs 程度评估工具的前瞻性多中心研究。

2.2 脑白质高信号程度与术后出血转化的关系 脑白质高信号可能会影响再灌注治疗的安全性，增加出血转化和sICH 的风险。但不同研究中使用的定义不尽相同，目前出血转化多指脑梗死后初次行头颅CT/MRI 检查时未发现出血，再次复查时发现有颅内出血[53]。欧洲急性脑卒中合作研究Ⅱ（ECASS Ⅱ）认为发病后22～36 h、7 d 内患者临床症状加重（如嗜睡、偏瘫加重）或NIHSS 评分增加超过4 分，复查头颅CT 提示出血被认为是sICH[54]。症状性颅内出血与患者不良预后相关[55]。有Meta 分析显示机械取栓后sICH 的发生率存在很大的差异，为4.9%～25.0%[56]。脑白质高信号区域长期慢性微小血管损伤可使脑内小血管壁变薄，增加血管壁破裂和出血的易感性[57]，从而增加患者再灌注治疗后出血的风险。有研究认为AIS 静脉溶栓患者90 d 不良功能预后及sICH 的发生风险可因WMHs 程度增加[28，58]。相反，目前多数研究认为WMHs 严重程度对急性缺血性脑卒中机械取栓患者术后发生sICH无明显影响[31，35-36，46]。近期一项研究，脑白质高信号严重程度与再灌注治疗后发生sICH 相关，经亚组分析中重度WMHs 显著增加静脉溶栓患者发生sICH 的风险，但对机械取栓患者无显著影响，进一步证实了WMHs 与静脉溶栓患者发生出血转化相关，但与机械取栓患者无明显相关性[51]。

但有研究认为脑白质高信号对AIS 机械取栓患者手术后出血转化的发生有影响，且对不同脑白质高信号部位进行分析发现，中重度DWMHs 与机械取栓后出血转化相关，增加脑实质出血（parenchymal hemorrhage，PH）风险，但与出血性脑梗死（hemorrhagic infarction，HI）无关[45]。分析原因可能是该研究使用的Merci 取栓装置与新一代取栓装置相比手术操作安全性低，出血风险较高[59]。一些研究报道了心源性卒中、发病至血管内治疗时间延长、机械取栓次数大于3 次及较低基线ASPECT 评分等是AIS 血管内治疗后患者发生sICH 的独立危险因素[60-62]。另外有Meta 分析显示，女性、替罗非班的使用也可预测机械取栓后sICH 的发生，但未发现PH 的预测因子；发病至治疗时间延长是唯一与sICH 及HI 风险增加均相关的因素[56]。

3 展望

目前对于WMHs 程度作为预测机械取栓患者预后的影像学指标研究证据尚不足，且大多为回顾性、单中心和小样本量研究。此外，研究方案之间存在显著的差异，尤其是关于WMHs 严重程度的评估和不同结局指标的定义，使得研究之间的比较无太大意义，结论难以确定。未来需要进行对WMHs 程度采用统一评估方法及标准的大样本、前瞻性、多中心研究进一步证实。