新型冠状病毒肺炎疫情下变应性鼻炎患者皮下注射特异性免疫治疗的临床操作指引△

顾瑜蓉 冯仙 马婷婷 邓玉琴 刘娟 金玲 许元腾 孟粹达 王英 杨玉成王天生 孟娟0 徐睿 叶菁 张立强 石照辉 余少卿 许成利 魏欣杨艳莉 安云芳 孙悦奇 杨贵 陆美萍 曾明 王向东 杨钦泰 陈建军邱前辉 雍军 张维天 赵可庆 孙亚男 孙娜 唐隽 洪海裕 王洪田许昱 李华斌 中国鼻病研究协作组

(1.复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031；2.首都医科大学附属北京世纪坛医院变态反应科 北京 100038；3.武汉大学人民医院耳鼻咽喉头颈外科 武汉 430060；4.同济大学附属同济医院耳鼻咽喉头颈外科 上海 200065；5.福建医科大学附属第一医院耳鼻咽喉头颈外科 福州 350004；6.吉林大学中日联谊医院耳鼻咽喉头颈外科 长春 130033；7.郑州大学第一附属医院鼻科 郑州 450052；8.重庆医科大学附属第一医院耳鼻咽喉头颈外科 重庆 400016；9.中南大学湘雅三医院耳鼻咽喉头颈外科 长沙 410013；10.四川大学华西医院耳鼻咽喉头颈外科 成都 610041；11.中山大学附属第一医院耳鼻咽喉科医院 广州 510080；12.南昌大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科 南昌 330006；13.山东大学齐鲁医院耳鼻咽喉科 济南 250012；14.深圳市耳鼻咽喉研究所 深圳市龙岗区耳鼻咽喉医院耳鼻咽喉头颈外科 深圳 518172；15.广西医科大学第二附属医院耳鼻咽喉头颈外科 南宁 530007；16.海南省人民医院 海南医学院附属海南医院耳鼻咽喉头颈外科 海口 570311；17.昆明医科大学第一附属医院耳鼻喉一科 昆明 650032；18.山西医科大学第二医院耳鼻喉科 太原 030001；19.中山大学附属第七医院耳鼻喉科 深圳 518107；20.深圳市龙岗区中心医院耳鼻喉科 深圳 518116；21.南京医科大学第一附属医院耳鼻喉科 南京 210029；22.华中科技大学同济医学院附属同济医院耳鼻咽喉头颈外科 武汉 430030；23.首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科 北京 100730；24.中山大学附属第三医院耳鼻咽喉头颈外科和变态反应（过敏）科 广州 510630；25.华中科技大学同济医学院附属协和医院耳鼻喉科 武汉 430022；26.广东省人民医院耳鼻咽喉头颈外科 广州 510080；27.新疆医科大学第一附属医院耳鼻喉科 乌鲁木齐 830054；28.上海交通大学附属第六人民医院耳鼻咽喉头颈外科 上海 200233；29.哈尔滨医科大学附属第二医院耳鼻咽喉头颈外科 哈尔滨 150001；30.复旦大学附属华东医院耳鼻喉科 上海 200040；31.中山大学附属佛山医院 佛山市第一人民医院鼻科 佛山 520800；32.中山大学附属第五医院耳鼻喉科 珠海 519000)

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是最为常见的变应性疾病之一，变应原特异性免疫治疗(allergen specific immunotherapy，AIT)是唯一的、可改变AR进程的、有根治性可能的对因治疗手段，但需要长达3～5 年的治疗时程。受新型冠状病毒肺炎疫情(简称新冠疫情)影响，很多处于封控的AR 患者无法按既定计划到医院进行皮下注射AIT，由于治疗时间的耽误，原有的治疗计划已不可行，需要酌情调整剂量。有鉴于此，中国鼻病研究协作组召集国内中青年鼻科专家，在系统复习国内外文献的基础上，结合自己的临床经验，制订了新冠疫情下皮下注射AIT 的临床操作指引。本操作指引在系统总结AIT 治疗机制和传统皮下注射AIT 临床方案的基础上，提出了整套规范化剂量调整建议，旨在指导受封控影响的皮下注射AIT 进行相应的剂量调整，确保免疫治疗的安全性和有效性。

1 AR的流行病学特征、发病机制和治疗策略

近半个世纪以来，随着全球工业化的发展和社会整体生活水平的提高，加上生活环境的变化和抗生素的广泛应用，变应性疾病如AR、哮喘等的发病率持续增高，到目前为止已经影响到数亿民众，成为一个全球性健康问题[1]。据报道，全球AR 的平均患病率在10%～30%之间，部分特定人群如儿童患病率可能更高。中国改革开放以来，AR 的发病也呈现一个明显增长的趋势，目前整体自报患病率已经接近20%，与西方发达国家相近[2]。AR 不仅影响患者的生活质量和精神状态，也是哮喘发病的危险因素。除了治病需要的直接经济支出外，AR 患者因为就医、休息误工或工作效率下降导致的间接经济支出也不可忽视[3]。

一般认为，AR 是特应性个体暴露于致敏变应原后引起的主要由变应原特异性免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介导的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病，以2 型辅助T 细胞(Th2 细胞)介导的嗜酸性粒细胞性炎症为免疫病理学特征[4]。除了特异性IgE 和Th2 细胞主导的炎症反应以外，一些新发现的细胞群，如2 型固有淋巴样细胞(innate lymphoid cell 2，ILC2)、滤泡状辅助T 细胞以及神经纤维释放的炎性介质也参与了AR 的免疫病理过程[3]。根据AR 的发病机制，AR 的治疗大致可分为针对致敏变应原和针对炎性免疫介质的2 种策略[4]。

针对致敏变应原的干预措施包括：①避免或减少接触变应原和各种刺激物的环境控制措施；②使用高剂量标准化的致敏变应原进行持续体内刺激(皮下注射或舌下含服，疗程3～5 年)，从而使患者免疫体系经过长期调控后产生持续的免疫耐受，即AIT。针对炎性免疫介质或炎性黏膜的干预措施主要是控制症状的各类药物(包括糖皮质激素、抗组胺药物、减充血剂和肥大细胞膜稳定剂等)和微创手术治疗等[3-4]。

2 AIT的原理、适应证和临床操作指引

2.1 AIT 的原理 与各种对症治疗的药物干预策略不同，AIT 是一种既能缓解AR 临床症状又能纠正紊乱免疫系统的对因治疗手段，有根治的潜在可能。目前国内临床上常用的治疗方案为皮下注射[代表性产品为ALK 公司的屋尘螨变应原制剂(安脱达)和德拜公司的螨变应原注射液(阿罗格)]或舌下含服[代表性产品为我武公司的粉尘螨滴剂(畅迪)和黄花蒿花粉变应原舌下滴剂(畅皓)]标准化的变应原制剂，疗程一般为3 年以上。通过皮下或舌下变应原制剂的长期刺激，使变应性疾病患者异常的免疫系统逐渐得到纠正，最终产生针对致敏变应原的持续免疫耐受[5]。

AIT 的核心和实质是通过从低剂量到高剂量持续给予变应原制剂刺激，使机体免疫系统逐渐适应，最终达到对外界环境中的变应原无炎性反应的耐受状态。免疫耐受的建立涉及到一系列复杂的细胞和分子机制，类似于AR 免疫病理机制的逆过程。简而言之，AIT 的主要作用原理包括：①持续高剂量变应原制剂刺激诱导B 淋巴细胞产生阻断型IgG4 抗体，抑制IgE 抗体生成；同时，阻断型IgG4 抗体与IgE 抗体竞争性结合受体，从而抑制和下调变应原再暴露后通过特异性IgE 诱发的一系列过敏性炎症反应。②持续高剂量变应原制剂刺激诱导各类具有抑制功能的调节性免疫细胞(如调节性树突状细胞、调节性T 细胞、调节性B 细胞和调节性ILC2 细胞等)，通过直接与效应细胞接触触发抑制性信号，或者通过合成抑制性细胞因子[如白细胞介素-10 (interleukin-10,IL-10)和转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等]，从 不 同层面抑制Th2 细胞和ILC2 细胞等介导的Th2 反应和过敏反应性炎症[6-7]。

2.2 AIT 的适应证 AIT 的适应证包括AR、变应性结膜炎和变应性哮喘等变应原特异性IgE 介导的疾病。鉴于目前国内可供临床使用的标准化变应原制剂仅有2 种(安脱达和阿罗格)，皮下注射AIT 推荐用于由屋尘螨和粉尘螨等过敏导致的AR，且最好是单一尘螨过敏的AR 患者，可望产生更好的疗效。以尘螨致敏为主，且合并其他致敏变应原数量较少(1～2 种)的AR 患者，也可以推荐皮下注射AIT。

作为一种有根治性可能的对因治疗手段，AIT具有对症药物治疗所不具备的优点。例如，除了可以有效控制AR 患者的临床症状(鼻痒、鼻塞、喷嚏和流涕等)外，AIT 还可以显著减少用于控制AR症状的临床用药。更重要的是，AIT 可以有效阻断过敏进程，包括预防新发致敏的形成，以及减少AR发展成为哮喘的风险。AIT 结束后，仍然可以产生长期而持续的治疗效果。所以在临床上，根据症状、体征、皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)和(或)血清特异性IgE 检测结果确诊的AR 患者，如致敏变应原符合上述条件，无需以药物对症治疗失败为前提，建议在疾病初期即开展AIT[4]。

2.3 常规皮下注射AIT 的临床操作指引 皮下注射AIT 为目前临床上最传统、使用最广泛的AR 治疗方式，推荐在5 岁以上的患者中开展，没有绝对的年龄上限。治疗时将标准化屋尘螨变应原制剂在上臂远端1/3 的外侧和前臂中1/3 的背侧进行皮下注射。与皮肤表面成30～60o进针，注射1 mL，约需1 min。注射前轻轻回抽，每注射0.2 mL 需要重复回抽动作，避免注射至皮内、肌内或血管内。注射后应留观至少30 min，以观察是否有不良反应[4,8]。

皮下注射AIT 的临床操作程序通常包括2 个阶段：剂量递增期(一般为3～6 个月)和剂量维持期(一般为3～5 年)。以ALK 公司的安脱达为例，在剂量递增期，一般每周注射1 次，首针注射剂量为20 SQ-U；之后按以下剂量梯度逐步递增：40、80、200、400、800、2 000、4 000、8 000、10 000、20 000、40 000、60 000、80 000、100 000 SQ-U，一般经过15 周次(3 个月左右)皮下注射达到最大耐受剂量，亦即为维持剂量。在剂量维持期，以100 000 SQ-U 为基准剂量，隔2 周注射第1 针，再隔4 周注射第2 针，最后隔4～8 周注射后续针次，一直维持3 年以上。如患者在剂量递增过程中出现过敏症状反复或发生严重的不良反应，无法耐受100 000 SQ-U 的最大耐受剂量，可选择患者最佳耐受剂量后采用缩短治疗间隔时间的方法，确保患者全年累积变应原治疗剂量在世界卫生组织推荐的范围(即每年累积剂量为50～250 μg)内。

3 新冠疫情下对AR患者进行皮下注射AIT的临床操作指引

受新冠疫情影响，很多处于封控状态的AR 患者无法按既定计划到医院进行皮下注射AIT，甚至有很大一部分患者由于各种原因需要中断很久才能继续接受治疗。一般来说，处于剂量维持期(间隔4～8 周治疗)的患者，原始治疗方案基本不受影响。但是对于处于剂量递增期的患者(每1～2 周注射治疗1 次)，原始治疗方案受影响比较大，需要酌情调整剂量[9-10]。

仍以ALK 公司的安脱达为例，如患者2 次治疗间隔(剂量递增期)的时间超过2 周但在3 周内，建议注射治疗剂量不增加，仍按照上次的剂量治疗；如2 次治疗间隔(剂量递增期)的时间超过3 周但在4 周内，建议注射治疗剂量倒退一步；如治疗间隔(剂量递增期)时间超过4 周，需要重新从0.2 mL(20 SQ-U)开始进行治疗。剂量递增期的建议剂量调整方案详见表1。

表1 剂量递增及维持阶段建议剂量调整方案

4 结语

AIT 是AR 等变应性疾病唯一有根治可能的对因治疗手段。受新冠疫情影响，很多处于封控状态的AR 患者无法按既定计划到医院进行皮下注射AIT，逾期患者在重启AIT 治疗时需要进行注射剂量调整。本临床操作指引在传统皮下注射AIT 临床方案的基础上，提出了整套规范化的剂量调整建议，以确保皮下注射AIT 的安全性和有效性，最大限度减小新冠疫情对AR 患者接受皮下注射AIT的影响。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。