改良血浆置换术治疗肝衰竭疗效评价

王刚，蔡施霞 ，王蕊，林辉，林静，万香玉，李润泽，方巍

1 青岛大学附属医院重症医学科，山东青岛 266000；2 山东省立医院重症医学科

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。血浆置换术可以部分替代肝脏的解毒功能，清除体内累积的多种大分子毒性物质，是目前国内应用最广泛的非生物型人工肝支持手段。2016 年美国血浆置换实践指南将高容量血浆置换作为急性肝衰竭的一线治疗方案，每次血浆置换量在8 000～12 000 mL［1］。国内血浆置换治疗的一般置换量为每次2 500～4 000 mL［2-3］，然而血浆供应紧张是临床面临的主要问题。近年来，有学者尝试联合其他类型非生物型人工肝治疗模式来降低血浆用量［4-6］，但联合治疗模式会大大增加治疗成本，加重患者的经济负担。目前关于提高单位血浆治疗效果的研究较少，本研究探讨在相同血浆置换量的前提下，通过改变血浆的补充时机，增加对患者血浆的清除量，评价改良血浆置换术治疗肝衰竭的效果，以期提高单位血浆的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取 2019 年 2 月—2020 年 6 月青岛大学附属医院四个院区重症医学科收治的肝衰竭患者104 例次。纳入标准：年龄≥18 岁；无其他严重器质性病变；符合2018 年中华医学会肝病学和感染病学分会及相关学组共同制定的《肝衰竭诊疗指南》［1］及对应的人工肝治疗指征。排除标准：对血浆、肝素或鱼精蛋白等血制品或药品高度过敏；各种类型的恶性肿瘤原发或继发导致的肝衰竭；妊娠。采用便利抽样法进行分组，以我院西海岸院区收治的肝衰竭患者为观察组，其他三个院区收治的肝衰竭患者为对照组。观察组共53 例次，其中男34 例次、女19例次，年龄（53.74± 12.15）岁，肝衰竭类型急性肝衰竭4 例次、亚急性或慢加急性肝衰竭38 例次、慢性肝衰竭11例次，有饮酒史26例次，肝炎病毒感染史29例次，家族史7例次；对照组共51例次，其中男36 例次、女15 例次，年龄（54.67 ± 9.53）岁，肝衰竭类型急性肝衰竭7 例次、亚急性或慢加急性肝衰竭35例次、慢性肝衰竭9例次，有饮酒史20例次，肝炎病毒感染史33例次，家族史6例次。两组性别、年龄、肝衰竭类型、饮酒史、肝炎病毒史、家族史比较，差异均无统计学意义，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 血浆置换方法 两组均给予内科综合治疗，包括卧床休息、改善营养状况、应用保肝促胆红素排泄药物、对症支持及积极预防并发症等处理措施。常规股静脉或颈内静脉穿刺留置单针双腔导管，严格按照操作规程安装预冲管路，选择双连接模式，起始血流速度为80～100 mL/min，待机器运转稳定后调节血流速度为150 mL/min。治疗前常规静脉注射地塞米松及10%葡萄糖酸钙注射液，以预防过敏反应和低钙血症。

对照组选择连续性静脉—静脉血液滤过（CVVH）模式，血流速度140～150 mL/min，后稀释900～1 500 mL/h，净超滤为0，将新鲜冰冻血浆作为置换液由血滤管路进行补充。肝素初始负荷剂量为15～20 U/kg，维持剂量 5～10 U/（kg·h），上机后0.5、1 h 监测活化全血凝固时间（ACT），维持ACT在140～160 s。治疗时间为每次1.5～2 h，血浆量为1 000～2 000 mL。

观察组选择CVVH 模式，血流速度140～150 mL/min，后稀释为0，净超滤速度800 mL/h；待净超滤量达到400～600 mL 时停止净超滤，设定后稀释900～1 500 mL/h，净超滤为0。超滤完成后，由外周静脉补充血浆，两袋血浆之间用少量生理盐水进行冲管。抗凝方案同对照组，维持ACT 在140～160 s。治疗时间为每次2～2.5 h，血浆量为1 000～2 000 mL。

治疗过程中密切监测患者各项生命体征、不良反应及跨膜压（TMP）的变化，维持TMP≤100 mmHg，防止破膜和中途下机。治疗结束前常规静推20 mg鱼精蛋白拮抗体内的肝素，治疗结束后肝素盐水封管备用。

1.3 血浆置换量及疗效评价方法 记录两组血浆置换量。每次血浆置换治疗前后，采集患者血清标本，使用贝克曼生化仪、采用酶法检测肝功能指标，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）和血氨（NH3）。采集患者全血标本，使用美国TOP 血凝仪，采用凝固法和免疫比浊法检测凝血功能指标凝血酶原活动度（PTA）。

1.4 不良反应评价方法 记录血浆置换治疗过程中的不良反应，包括低血压、过敏反应（皮疹或荨麻疹等）、低钙血症（肢体或口周麻木）、出血（黏膜或穿刺点渗血）、感染等。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；不满足正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验。计数资料采用频数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验，对于有单元格理论频数小于1的数据，组间比较采用Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血浆置换量比较 观察组血浆置换量为1 100（1 000，1 200）mL，对照组血浆置换量为1 200（1 000，1 300）mL，两组血浆置换量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组血浆置换前后肝功能和凝血功能比较见表1。与治疗前比较，两组治疗后ALT、AST、TBIL、NH3均下降，PTA 升高（P均＜0.05）；与对照组治疗后比较，观察组治疗后ALT、AST、TBIL 下降，PTA 升高（P均＜0.05）。

表1 两组血浆置换前后肝功能和凝血功能比较［M（P25，P75）/］

表1 两组血浆置换前后肝功能和凝血功能比较［M（P25，P75）/］

注：与同组置换前比较，*P＜0.05；与对照组同期比较，#P＜0.05。

组别观察组置换前置换后对照组置换前置换后n AST（U/L）ALT（U/L）TBIL（µmol/L）ALB（g/L）NH3（µmol/L）PTA（%）53 131.67（75.50，225.00）69.00（40.50，131.50）*#111.01（61.95，191.60）53.20（29.43，121，15）*#377.55± 86.63 245.43± 77.42*#26.74±2.82 27.91±3.39 44.00（35.00，58.00）29.00（23.50，42.60）*43.00（30.00，48.90）52.00（43.00，67.90）*#51 41.00（26.00，56.00）49.00（31.00，58.00）138.38（52.10，195.30）113.00（57.00，180.00）69.00（55.40，138.10）76.10（59.70，119.40）374.31±101.98 314.35± 90.35 27.35±2.92 27.57±3.37 45.00（33.00，59.00）33.00（26.00，41.00）

2.3 两组不良反应比较 观察组发生低血压4 例次、过敏反应3例次、低钙血症5例次、出血2例次、感染0例次，对照组分别为0、6、4、3、1例次，两组各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

3 讨论

血浆置换术作为一种较为成熟且应用广泛的非生物型人工肝支持系统，其基本原理是使用血浆分离器将患者血浆与血细胞分离，同时丢弃血浆以带走患者体内的毒性物质，再将血细胞与新鲜冰冻血浆回输患者体内。血浆置换术不仅可以清除蛋白、免疫复合物等大分子物质，也可以清除小、中分子的代谢毒素，同时补充机体所需的凝血因子等物质，为肝细胞再生和修复提供适宜的环境［8］。TBIL 和PTA是评价肝衰竭最重要的指标，是判断肝细胞坏死严重程度及预后的敏感指标。观察组治疗后ALT、AST、TBIL、NH3均下降，PTA 升高，表明改良血浆置换术可以清除患者体内的毒素，改善肝功能和凝血功能。目前国内对于血浆置换治疗对ALB 的影响结果不统一。刘莉等［9］研究显示，肝衰竭患者血浆置换治疗后血清ALB 较前明显改善，认为新鲜冰冻血浆的ALB 水平较患者原血浆高，经过高置换量治疗后患者ALB 较前升高；但杨黎冰等［10-11］研究显示，肝衰竭患者血浆置换治疗后ALB 较治疗前无明显差异，其原因可能是较低的血浆置换量（1 200 mL左右）未能改善患者的ALB水平。

近年来，血源紧缺成为制约血浆置换术开展的主要因素，因此探索提高相同血浆置换量对肝衰竭患者治疗效果的方法是必要的。研究显示，通过对流机制清除溶质分子的血液净化治疗模式，后稀释的效率高于前稀释［12］。血浆置换的本质也是一种对流原理的血液净化模式，改良血浆置换治疗将血浆补充时机进行延后，实际上是对后稀释的一种延伸。本研究结果显示，观察组与对照组血浆置换治疗后血清 ALT、AST、TBIL 下降、PTA 上升。这表明在相同血浆用量的情况下，通过延迟血浆的补充时机，改良血浆置换治疗可以提高对肝衰竭患者血清ALT、AST、TBIL 的清除效率，增强对 PTA 的改善程度。分析其作用机制可能为：①传统血浆置换治疗分离血浆与补充血浆是同时进行的，新鲜冰冻血浆进入患者体内后有再次被清除的可能。有研究显示，血浆置换开始时输入的置换液最后仅能保留1/3，因此过早进行血浆补液对血液成份改善效果不佳［13］。但是对于恰当的补液时机尚无定论，改良血浆置换治疗通过延迟血浆的补充时机，降低了新鲜冰冻血浆被再次置换的可能，可以让更多的凝血因子保留在患者体内，从而提高了治疗效果。②改良血浆置换治疗先进行单纯的超滤而不补充血浆，可以保证超滤的血浆量完全来自于患者，提高了对患者血浆的清除量，从而清除更多的代谢废物。

2016 年非生物型人工肝治疗肝衰竭的指南［19］指出，血浆置换对小分子物质的改善作用较小，建议将血浆置换术与血液滤过相结合，以治疗肝衰竭合并肝肾综合征或肝性脑病。本研究中两组患者的血氨在治疗后及前后差值差异均无统计学意义，提示改良血浆置换治疗不能提高对患者血氨的清除效率，如患者血氨较高或并发肝性脑病建议应用血浆置换术联合血液滤过治疗。

血浆置换术是一种耐受性良好的治疗手段，常见的不良反应包括过敏反应、低血压、低钙血症、出血/凝血/溶血倾向、血源性传播疾病感染等，发生率在5%～38%［15-16］。本研究中，观察组和对照组的不良反应发生率分别为26.4%和27.5%，差异无统计学意义，说明改良血浆置换治疗的安全性良好。观察组有4例次出现低血压，可能与前期的超滤有关，回顾发现该4 例次患者治疗开始前基础血压较低（SBP 100～105 mmHg，MAP 70 mmHg），停止超滤加外周输注血浆后，患者血压逐渐恢复。提示针对SBP 或MAP 偏低的患者改良血浆置换治疗的应用需要谨慎。本研究中观察组不良反应发生率相对较低，其原因可能与补充血浆的途径有关，传统血浆置换治疗通过血滤管路补充血浆，异体血浆会相互接触，可能增加过敏反应的发生率；改良血浆置换治疗通过外周静脉补充血浆，两袋血浆之间用少量生理盐水冲管，在一定程度上降低了异体血浆之间发生过敏反应的概率。

综上所述，在相同血浆置换量的情况下，改良血浆置换治疗可以增加对肝衰竭患者血液内有毒物质的清除，改善肝衰竭患者的肝脏功能及凝血功能，提高治疗效果，同时不增加不良反应，具有临床应用价值。本研究仅对比了两组患者的肝功能指标和凝血指标，对远期效果尚未评价。考虑到患者安全方面的问题，本研究中观察组的起始净超滤量为400～600 mL，相对比较保守，今后可以在保证患者安全的前提下尝试更大的超滤量，进一步验证其治疗效果。