肺癌微创3.0的再认识和实践

邓朝强 张宁 傅方求 张扬 陈海泉

为使早期肺癌病人活得更长、活得更好，2016年第5届美国胸外科协会AATS FOCUS会议上我们最早创新性提出了“肺癌手术微创3.0”的理论，引起了国际胸心外科界的高度关注。相关文章2018年发表于誉为外科学圣经的权威学术期刊《外科学年鉴》(Annals of Surgery)“外科学展望”(Surgical Prospective)栏目[1]。这一理念的提出，为减少早期肺癌病人手术创伤提供了新方向，也为今后世界各国开展临床肺癌微创治疗提供了重要理论和实践指导。经过数十年的系统性临床研究和实践，我们对“肺癌手术微创3.0”有了新的认识，进一步从术中微创，扩展到肺癌筛查策略的个体化、术前检查的精简化、术中指导手术方式的精准化以及术后随访策略的精细化，即“肺癌全程微创3.0”诊疗体系。

一、非高危人群“低龄、低频”筛查新策略

低剂量螺旋CT (LDCT) 作为肺癌筛查的标准手段，已被证实能够显著降低肺癌相关死亡率。然而，目前肺癌筛查仅局限于传统定义上的肺癌高危人群。多数指南均推荐对这类高危人群进行一年一次的 LDCT 肺癌筛查。通过对上海社区人群和我国不同地区6家医院职工共2万余人开展前瞻性低剂量CT筛查[2-3]，结果发现，中国人群早期肺癌以磨玻璃型(ground-glass opacity，GGO)为主，且在女性中的检出率显著高于男性(2.5%vs 1.3%，P=0.001)，在非吸烟者中的检出率高于吸烟者(2.2%vs 1.4%，P=0.092)。此外，即便在青少年人群中磨玻璃结节亦可能是早期肺癌的征兆。我们通过总结共12例20岁以下经手术切除的磨玻璃结节型肺腺癌病人临床病理特征发现，2例为浸润性肺腺癌，其余10例为微浸润性腺癌[4]。据此我们定义了年轻、女性、非吸烟人群是磨玻璃结节型肺腺癌新的高发人群。这一结论在日本学者的相关研究中也得到了证实[5]。GGO肺癌具有早期惰性生长、淋巴结转移率低、完整手术切除后预后良好等特点，是一类特殊的临床亚型，同时诸如女性妊娠、化疗等行为对GGO肺癌的自然病程影响甚微[6-7]。因此，现行的肺癌高危人群筛查标准存在一定的局限性。临床上亟需新的LDCT筛查策略以应对非高危人群的筛查需求。

基于前期大量研究积累，我们首次提出以下基于危险因素的“低龄、低频”肺癌筛查新策略(图1)[8]。第一次肺癌筛查的时间可以提早到30岁，因其他原因(如急性肺炎、新冠肺部影像学筛查)而行的胸部CT检查也可作为肺癌筛查；对于年龄<50岁的人群，如果初始CT检查阴性，筛查间隔可以设置为5～10 年；对于年龄50～60岁人群，根据是否存在高危因素(除年龄外)，筛查间隔可以为3～5年；对于年龄60～70岁人群，根据是否存在高危因素(除年龄外)，筛查间隔可以为2～3年；对于年龄≥70岁的人群，筛查间隔为2年。较早的初始筛查年龄有助于达到早期检出早期肺癌的目的，而较长间隔的LDCT随访策略能够减少人群接收CT的辐射剂量。由于LDCT筛查中GGO肺癌多见，延长随访间隔造成肿瘤进展可能性小，而在较长随访间隔中出现的新发GGO很大程度上也是可以治愈的，不影响病人的生存率。

图1 基于高危因素的“低龄低频”肺癌筛查策略

二、建立磨玻璃结节型肺癌外科诊治规范

1.肺癌术前检查精简化：美国国家癌症综合网(NCCN)指南建议，肺癌病人术前应行气管镜、PET-CT/骨扫描、脑磁共振等检查[9]。然而，早期肺癌尤其是GGO肺癌的长期预后较好，远处转移的发生率较低。因此可以针对性地对GGO肺癌的术前检查进行简化。对于肺癌病人，术前支气管镜检查的价值在于获取肿瘤的病理诊断、观察支气管内肿瘤累及情况以及发现解剖变异。我们在前期回顾性研究中证实，早期GGO肺癌病人术前支气管镜检查均无异常[10]，在国际上首次提出这类病人可免去该检查，并进一步通过多中心前瞻性研究验证了上述结果[11]。

虽然PET-CT广泛应用于远处转移的检查，但99mTc放射性核素骨显像仍被认为是针对骨转移进行术前检查的重要手段。放射性核素骨显像价格相对较低，是当前国内术前分期过程中最常用的骨转移检测方式。但是骨转移通常出现在晚期肺癌中，在早期肺癌中骨转移出现概率极低。Li等[12]开展的一项回顾性研究在731例临床分期T1N0肺癌病人中仅发现了7例骨转移(阳性率0.95%)，且其中6例病人出现了骨骼系统的症状。而其中的GGO肺癌无一例发生骨转移。我中心后续开展了一项前瞻性研究，在691例临床分期T1N0的GGO肺癌病人中，骨转移的阳性率为0[13]。这进一步证实了在GGO型肺癌中，术前骨显像是没有必要的。

脑部磁共振作为判断肺癌脑转移的影像学手段，其结果可以影响肺癌的治疗手段。而我们在一项针对3 392例行术前脑部磁共振检查肺癌病人的研究中发现，临床IA期肺癌病人发生脑转移的概率为0.7%，这类病人结节影像学上均表现为实性[14]。因此，GGO肺腺癌病人术前行脑磁共振也无生存获益，也可免去该检查。基于上述研究成果，我们提出了针对GGO肺癌的个体化、精简化术前检查流程(图2)。

图2 GGO肺癌术前检查流程

2.手术策略的精准化：早期肺癌传统手术方式是肺叶切除术加纵隔淋巴结清扫。由于磨玻璃型肺结节病人良好的长期生存情况，传统根治性肺叶切除术联合系统性纵隔淋巴结清扫可能不再适用于部分周围型GGO肺癌病人。目前，针对磨玻璃结节的最佳手术策略正面临着以下挑战：(1)最佳手术方式的选择；(2)术中指导手术方式的临床手段；(3)系统性纵隔淋巴结清扫在磨玻璃结节手术中的必要性。

对于近年来临床上越来越多的肺小结节及磨玻璃结节，是否能仅通过亚肺叶切除以在保证临床疗效(术后复发及长期生存)的基础上保留更多的正常肺组织，是多数研究者所关注的重大临床问题。我们最早于2016年报道了803例临床Ⅰ期的周围型肺腺癌病人，发现术中冰冻病理诊断原位腺癌/微浸润腺癌与术后石蜡病理的一致率达到96.1%。对于术中冰冻病理诊断为原位腺癌/微浸润腺癌的病人仅行亚肺叶切除，不清扫纵隔淋巴结，其5年无复发生存率达100%[15]，提示亚肺叶切除可能是足够的。术中冰冻病检指导亚肺叶切除的手术治疗策略，是国际上早期肺癌个体化外科治疗的重大进步。即使如此，仍有小部分病人术中被诊断为不典型腺瘤样增生/原位腺癌/微浸润腺癌而术后石蜡病理诊断为浸润性腺癌。我们也对这部分病人展开研究，结果表明，对于术中冰冻病检“低估”的肺癌病人，行亚肺叶切除术后5年无复发生存率仍为100%[16]。以上研究结果提示，术中冰冻检查在指导早期肺癌或GGO手术方式中的可行性。我们进一步通过采集1 644例原位腺癌/微浸润腺癌病人的回顾性样本数据发现，亚肺叶切除组与肺叶切除组术后5年无复发生存率均为100%，且前者发生手术并发症的概率显著少于后者[17]；延长随访时间，发现原位腺癌/微浸润腺癌或影像学纯磨玻璃结节型肺癌行亚肺叶切除术后10年无复发生存率仍为100%，进一步明确了GGO肺腺癌行亚肺叶切除的指征。日本临床肿瘤研究组(JCOG)0804研究探讨了亚肺叶切除术在直径≤2 cm并且CTR≤0.25 GGO病灶中的应用，发现该组病人的5年无复发生存率达到99.7%，也同样证实了我们的前期研究结果[18]。

除了术前通过影像学特征判断手术方式之外，术中冰冻病理检查也是用于指导GGO手术策略的有效手段之一。我们研究了803例临床Ⅰ期的周围型肺腺癌病人，发现术中冰冻病理诊断原位腺癌/微浸润腺癌与术后石蜡病理的一致率达到96.1%。对于术中冰冻病理诊断为原位腺癌/微浸润腺癌的病人仅行亚肺叶切除，不清扫纵隔淋巴结，其5年无复发生存率达100%[15]。

肺癌手术的原则是最大限度切除病变组织以及最大限度保留正常肺组织，精准化手术聚焦的另一个问题是淋巴结清扫的范围。在优化手术过程中，我们首先系统地分析了早期肺癌淋巴结转移的规律，并建立了纵隔淋巴结转移的定量预测模型。Zhang等[19]进一步在2 749例肺癌病人中，总结出基于肿瘤部位、影像特征及病理类型的重要淋巴结转移规律，针对不同病人制定了系统性、选择性或不需要纵隔淋巴结清扫的个体化淋巴结清扫策略，其中磨玻璃成分≥50%肺癌病人无需清扫淋巴结。此外，由于原位、微浸润和贴壁亚型为主型的腺癌病人不发生淋巴结转移，因此，术中冰冻病理对淋巴结清扫也具一定指导作用，而系统性纵隔淋巴结清扫可能造成额外的结构损伤及术后并发症。基于以上研究，GGO肺癌病人可能无需系统性纵隔淋巴结清扫，但这仍需要临床试验的进一步验证。目前，本中心正在开展有关选择性纵隔淋巴结清扫策略的前瞻性观察性研究，以及一项T1期磨玻璃结节型浸润性肺腺癌术中清扫与不清扫纵隔淋巴结的多中心前瞻性随机对照临床研究。

三、精细化肺癌术后随访策略

肺癌病人术后的随访是早期发现疾病复发的重要手段。然而国际上对于肺癌病人术后随访的策略，包括随访的时间间隔和随访所采取的影像检查长期以来缺乏共识。指南推荐所有早期肺癌病人术后2～3年每6个月复查CT，随后每年复查CT，不同病人间缺乏个体化指导意见。个体化的随访应当针对某个部位复发“高危”的病人采取针对相应部位的影像检查以早期发现复发，而对“低危”的病人则应当避免不必要的检查造成的身心创伤和医疗资源浪费。精准区分复发“高危”和“低危”病人是制定个体化随访策略的关键。我们首先建立了基于临床病理特征的ⅠA期非小细胞肺癌术后复发预测模型[20]。随后，我们通过多中心大样本的研究，在国际上首创部位特异性的肺癌术后复发网页版预测模型。该预测模型能够分别计算胸、腹、颈、脑、骨各个部位的复发风险，指导随访过程中不同影像学检查手段的选择，并且能够根据不同的术后随访时间，计算动态的条件复发概率，更加贴近临床工作实际[21]。根据该模型所开发的智能预测软件已应用于临床工作(网址：http://nsclc.cn/)。只需在网页上输入某个病人的临床病理信息和随访时间的信息，就能够计算得出个体化的动态的复发风险，为病人制定个体化的术后随访策略。目前，该预测模型网站的访问量已经超过30万次。我们进一步在1 500余例行常见驱动基因检测肺腺癌队列中，将EGFR(表皮生长因子受体)基因突变状态结合临床病理特征预测肺腺癌术后脑转移风险，在分子水平上提升部位特异性复发预测效能[22]。此外如前所述，病理诊断为原位腺癌与微浸润腺癌的病人术后5年甚至10年无复发生存率为100%[17]，我们提出对于这部分病人可延长术后随访间隔至3～5年，减少辐射剂量，节省医疗资源。

四、过度诊断与过度治疗

目前，对于GGO的过度诊断与过度治疗尚无明确定义，可以认为，若筛查发现的肺癌不经治疗也不会影响病人的寿命，则对其行手术切除可能会构成过度诊断与过度治疗。针对GGO结节型肺癌，我们提出了“浸润前肺腺癌外科手术策略”个体化诊疗原则：第一，避免将良性病变当作恶性病变治疗。美国国家肺部筛查试验(NLST)手术切除肺结节良性率达24.4%。国际肺癌研究协会建议良性比例应控制在15%以下。我们对于首次发现的GGO结节，常规先进行6～12个月的CT随访，良性病变可能会在随访过程中消失，而持续存在的GGO结节则绝大多数为恶性。采用这一策略，复旦大学附属肿瘤医院GGO手术的良性率由2010～2014年的6.4%降至2015～2019年的3.2%[23]，显著降低GGO手术良性比例。第二，避免将原位及微浸润肺癌当作浸润性肺癌治疗，精简术前检查，缩小手术切除范围，延长术后随访时间间隔。第三，避免将缓慢进展的肺癌当作迅速进展的肺癌治疗，手术时机的选择应当不影响病人的人生轨迹和职业生涯。

五、展望

综上所述，中国年轻、女性、非吸烟人群是肺癌新的高发人群，且以磨玻璃结节型肺癌为主。针对这类病人群体，我们在既往“肺癌手术微创3.0”的基础上，创新性地提出了“肺癌全程微创3.0”的诊疗体系,体现肺癌筛查策略的个体化、术前检查的精简化、术中指导手术方式的精准化以及术后随访策略的精细化。肺癌诊断和治疗模式的转变不仅节省了医疗资源，减少了病人的系统性创伤，而且有效延长了病人的生存时间，提高了病人的生活质量，让病人“活得更长、活得更好”。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献：邓朝强、张宁负责文献搜集、数据分析；傅方求、张扬、陈海泉负责文章选题设计、主导研究实施；全体作者参与文章撰写和文章审阅。