补肾类中成药联合PDE5抑制剂治疗勃起功能障碍有效性与安全性的网状Meta分析Δ

王 真，张丽娟，李绪杰，周梓洋，李苗秀，王从安，王永泉（.山东中医药大学针灸推拿学院，济南 50355；.山东第一医科大学附属颈肩腰腿痛医院中医骨伤科，济南 50000；3.山东中医药大学附属医院中医科，济南 5004）

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是一种常见的男性生殖疾病，以阴茎不能充分勃起而难以获得满意性生活为主要表现，病程一般持续3个月以上，且易复发，严重影响患者的心理健康及生活质量[1]。近年来，ED的发病率呈上升趋势，给个人和社会医疗保障体系带来沉重负担[2]。5型磷酸二酯酶（Phosphodiesterase 5，PDE5）抑制剂主要通过抑制降解环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的PDE5活性来提高细胞内cGMP浓度，导致平滑肌松弛，使阴茎海绵体内动脉血流增加，产生勃起，已广泛应用于ED等疾病的治疗，也是治疗ED的首选药物。有研究认为，PDE5抑制剂治疗ED的疗效显著，但不良反应较多，患者耐受性较差[3]。

补肾类中成药治疗ED具有多靶点、整体调节、疗效显著和副作用少等优点，与化学药联合能产生协同作用，可显著减少不良反应的发生[4]。但由于补肾类中成药较多，且缺乏药物之间的直接比较，这为临床用药的选择带来很大困扰[5]。本课题组通过前期查阅文献和《中国药典》，最终选择苁蓉益肾颗粒（简称CRYS）、蚕茸柱天胶囊（简称CRZT）、复方玄驹胶囊（简称FFXJ）、还少胶囊（简称HSJN）、山海丹颗粒（简称SHD）、生精胶囊（简称SJJN）、十三味滋阴壮阳胶囊（简称ZYZY）、疏肝益阳胶囊（简称SGYY）8种补肾类中成药，采用网状Meta分析的方法，比较了上述8种补肾类中成药联合PDE5抑制剂（以下简称PDE5）治疗ED的疗效和安全性，旨在为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 本文纳入的文献为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 本文纳入的患者均符合ED的相关诊断标准[6]；患者的年龄、种族均不限。

1.1.3 干预措施 试验组患者给予补肾类中成药联用PDE5[包括他达拉非（简称TAL）、西地那非（简称SIL）和伐地那非（简称VAL）等]；对照组患者单用PDE5或补肾类中成药。

1.1.4 结局指标 结局指标包括：（1）总有效率；（2）国际勃起功能障碍指数（international index of erectile function 5，IIEF-5）评分；（3）不良反应发生率。

1.1.5 排除标准 排除标准为：（1）会议论文、病例报告、综述、指南和荟萃分析；（2）重复发表的文献；（3）结局指标的数据不全或有错误的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索 PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、维普网、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方数据。中文检索词为“勃起功能障碍”“阳痿”“阴痿”“阳萎”“PDE5 抑制剂”“中成药”“丸”“散”“胶囊”“片”“颗粒”“口服液”“剂”。英文检索词为“ED”“erectile dysfunction”“erection dysfunction”“PDE5 inhibitor”“liquid”“pill”“capsule”“chinese patent medicine”等。采用主题词与自由词结合的方式检索，检索时限为建库起至2022年2月15日。

1.3 文献筛选、资料提取及纳入文献质量评价

由2名研究者独立按纳入与排除标准筛选文献并交叉核对，如遇分歧，则由第3名研究者决定。提取信息包括第一作者及发表年份、患者例数、病程、年龄、干预措施、疗程、结局指标等。采用Cochrane系统评价员手册6.1.0推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献进行质量评价，具体包括：随机序列生成，分配隐藏，对患者、试验人员实施盲法，对结局评估者实施盲法，结果数据不完整，选择性报告，其他偏倚；每个项目分为“低风险”“高风险”“不清楚”[7]。

1.4 统计学分析

采用Stata 16.0软件进行网状Meta分析并绘制证据网络关系图，以呈现不同干预措施间存在的直接比较与间接比较的关系。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）表示，连续性变量采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI表示。当网络关系图无闭合环时，采用Stata 16.0软件进行一致性检验；当出现闭合环时，采用节点劈裂法进行不一致检验。采用Stata 16.0软件进行累积概率排序，曲线下面积（surface under the cumulative ran-king，SUCRA）越大，表示干预措施效果越佳[8]。证据网络关系图中圆点表示干预措施，圆点越大表示使用该干预措施的患者越多；直线表示两种干预措施存在直接比较，直线粗细表示纳入研究的数量多少，直线越粗表示纳入研究的数量越多[9]。采用“比较-校正”漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入文献基本信息

初检获得相关文献3 702篇，经阅读摘要、题目及全文后，最终纳入文献23篇[10-32]，涉及研究23项，其中6项为三臂试验[12，18，20，22，27-28]，17项为双臂试验[10-11，13-17，19，21，23-26，29-32]；共计 2 417 例患者，其中试验组1 143例，对照组1 274例；共涉及8种干预措施，包括CRYS、CRZT、FFXJ、HSJN、SHD、SJJN、ZYZY、SGYY，文献筛选流程图见图1，纳入文献基本信息见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入文献基本信息

2.2 纳入文献质量评价

23项研究均为RCT，其中10项研究报道了随机序列产生方案[10，13，15-16，24，26-28，31-32]；所有研究均未提及盲法实施，未告知分配隐藏，均报道了结局指标，均不清楚是否存在其他偏倚来源。结果见图2、图3。

图2 偏倚风险条形图

图3 偏倚风险图

2.3 网状Meta分析结果

2.3.1 总有效率 15项研究报道了总有效率[10，13-14，17-20，22-25，29-32]，共涉及12种干预措施，分别为CRYS+PDE5、CRZT+PDE5、FFXJ+PDE5、HSJN+PDE5、SHD+PDE5、SJJN+PDE5、SGYY+PDE5、FFXJ、HSJN、SHD、SJJN、PDE5；网络关系图形成3个闭合环，分别为FFXJ+PDE5-FFXJ-PDE5、SHD+PDE5-SHD-PDE5和HSJN+PDE5-HSJN-PDE5。结果见图4（为方便描述，TAL、SIL、VAL统称为PDE5，下同）。

图4 总有效率的证据网络关系图

由图4可知，一致性检验显示各闭合环的一致性良好，各闭合环之间无统计学异质性（P＞0.05）。

网状Meta分析结果显示，FFXJ+PDE5的总有效率显著高于PDE5、HSJN、SHD（P＜0.05）；SJJN+PDE5显著高于 SJJN、SHD（P＜0.05）；SGYY+PDE5、CRZT+PDE5、SHD+PDE5均显著高于PDE5、SHD（P＜0.05）；CRYS+PDE5显著高于SHD（P＜0.05）；其余各组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表2。

表2 总有效率的网状Meta分析结果[OR（95%%CI）]

网状Meta排序结果显示，总有效率的SUCRA从高到低依次为FFXJ+PDE5（85.9%）＞SJJN+PDE5（73.8%）＞SGYY+PDE5（69.6%）＞CRYS+PDE5（68.3%）＞CRZT+PDE5（68.2%）＞SHD+PDE5（64.3%）＞HSJN+PDE5（52.1%）＞FFXJ（34.7%）＞PDE5（25.9%）＞SJJN（24.8%）＞HSJN（20.9%）＞SHD（11.5%）。

2.3.2 IIEF-5评分 21项研究报道了IIEF-5评分[10-17，19，21-32]，共涉及 14 种干预措施，分别为 CRYS+PDE5、CRZT+PDE5、FFXJ+PDE5、HSJN+PDE5、SHD+PDE5、SJJN+PDE5、ZYZY+PDE5、SGYY+PDE5、CRYS、SHD、SJJN、ZYZY、SGYY、PDE5；网络关系图形成4个闭合环，分别为CRYS+PDE5-CRYS-PDE5、SHD+PDE5-SHD-PDE5、ZYZY+PDE5-ZYZY-PDE5和SGYY+PDE5-SGYY-PDE5。结果见图5。

图5 IIEF-5评分的证据网络关系图

由图5可知，一致性检验显示各闭合环的一致性良好，各闭合环之间无统计学异质性（P＞0.05）。

网状Meta分析结果显示，FFXJ+PDE5的IIEF-5评分均显著高于其他各组（P＜0.05，除CRYS+PDE5、CRZT+PDE5外）；CRYS+PDE5的IIEF-5评分均显著高于剩余其他各组（P＜0.05，除CRZT+PDE5、SJJN+PDE5外）；CRZT+PDE5的IIEF-5评分均显著高于各对照组（P＜0.05）。结果见表3。

表3 IIEF-5评分的网状Meta分析结果[SMD（95%%CI）]

网状Meta排序结果显示，IIEF-5评分的SUCRA从高到低依次为FFXJ+PDE5（98.2%）＞CRYS+PDE5（91.0%）＞CRZT+PDE5（82.8%）＞SGYY+PDE5（67.9%）＞SJJN+PDE5（67.0%）＞ZYZY+PDE5（60.3%）＞SHD+PDE5（57.1%）＞HSJN+PDE5（54.1%）＞PDE5（29.0%）＞CRYS（27.5%）＞SHD（26.5%）＞ZYZY（23.1%）＞SJJN（8.3%）＞SGYY（7.2%）。

2.3.3 不良反应发生率 18项研究报道了不良反应发生 率[11，13-16，19-28，30-32]，共涉及14种干预措施，分别为CRYS+PDE5、CRZT+PDE5、FFXJ+PDE5、HSJN+PDE5、SHD+PDE5、SJJN+PDE5、ZYZY+PDE5、SGYY+PDE5、HSJN、SHD、SJJN、ZYZY、SGYY、PDE5；网络关系图形成4个闭合环，分别为SHD+PDE5-SHD-PDE5、HSJN+PDE5-HSJN-PDE5、ZYZY+PDE5-ZYZY-PDE5和SGYY+PDE5-SGYY-PDE5。结果见图6。

图6 不良反应发生率的证据网络关系图

由图6可知，一致性检验显示各闭合环的一致性良好，各闭合环之间无统计学异质性（P＞0.05）。

网状Meta分析结果显示，FFXJ+PDE5、SGYY+PDE5的不良反应发生率均显著低于PDE5（P＜0.05）；其余各组间比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表4。

表4 不良反应发生率的网状Meta分析结果[OR（95%%CI）]

网状Meta排序结果显示，不良反应发生率的SUCRA从高到低依次为 HSJN（76.5%）＞SHD（69.6%）＞SGYY（68.9%）＞ZYZY（63.4%）＞FFXJ+PDE5（62.6%）＞SGYY+PDE5（58.7%）＞SHD+PDE5（58.5%）＞SJJN（46.7%）＞HSJN+PDE5（44.2%）＞CRZT+PDE5（41.6%）＞ZYZY+PDE5（38.3%）＞SJJN+PDE5（31.1%）＞CRYS+PDE5（25.2%）＞PDE5（14.7%）。

2.4 发表偏倚分析

以总有效率为指标进行发表偏倚分析。结果显示，总有效率的倒漏斗图对称性较好，提示纳入研究存在发表偏倚的可能性较小（图略）。

3 讨论

ED属中医“阳痿”“筋痿”范畴，中医认为肾为先天之本，藏精主生殖，肾中精气阴阳的盛衰决定男子的生殖机能；肾开窍于二阴，ED的发生、发展与肾密切相关，如《诸病源候论》曰：“劳伤于肾，肾虚不能荣于阴器，故痿弱也”[33]。补肾类中成药具有补肾通络、益肾填精的作用，以濡养宗筋、畅达阴器来达到治疗ED的目的[16]。有研究表明，PDE5抑制剂联合补肾类中成药治疗ED可增强疗效，减少不良反应的发生[4]。

本研究结果显示，在总有效率方面，FFXJ+PDE5的总有效率显著高于PDE5、HSJN、SHD，SJJN+PDE5显著高于SJJN、SHD，SGYY+PDE5、CRZT+PDE5、SHD+PDE5均显著高于PDE5、SHD，CRYS+PDE5显著高于SHD；在IIEF-5评分方面，FFXJ+PDE5的IIEF-5评分均显著高于其他各组（除CRYS+PDE5、CRZT+PDE5外），CRYS+PDE5的IIEF-5评分均显著高于剩余其他各组（除CRZT+PDE5、SJJN+PDE5外），CRZT+PDE5的IIEF-5评分均显著高于各对照组；在不良反应发生率方面，FFXJ+PDE5、SGYY+PDE5的不良反应发生率均显著低于PDE5。

由此可见，补肾类中成药联合PDE5可改善ED患者的勃起功能，减少不良反应的发生。在疗效方面，以FFXJ+PDE5最佳；安全性方面，联合用药时以FFXJ+PDE5最佳。FFXJ+PDE5可能是治疗ED的首选联用药物。

本研究的局限性有：（1）纳入的文献中仅有10篇提及随机分配方法；（2）较少文献提及随访流程；（3）本研究未纳入英文文献；（4）纳入的文献均未公布前期试验方案。故本研究所得结论尚需更多高质量、大样本的研究予以验证。