临床药师参与1例椎间神经鞘瘤切除术后脓肿分枝杆菌感染的药学监护Δ

吴燕燕，王璨，杨昕炜，孔文强，胡雪莲#（.陆军军医大学第二附属医院药学部，重庆 400037；2.重庆市妇幼保健院/重庆医科大学附属妇女儿童医院药学部，重庆 4047）

脓肿分枝杆菌Mycobacterium abscess是一种非结核分枝杆菌（nontuberculous mycobacteria），生长迅速，在水、土壤中广泛存在，可侵犯人体的多个系统，包括肺、骨骼、关节、皮肤及软组织等器官[1]。由于该菌对多数抗结核药物天然耐药或者获得性耐药，因此相关指南建议临床上需要3种及以上药物联合[主要以大环内酯类抗生素（克拉霉素、阿奇霉素）辅以氨基糖苷类抗生素（阿米卡星）、喹诺酮类抗生素（莫西沙星）、β-内酰胺类抗生素（头孢西丁）及其他类抗生素（利奈唑胺、氯法齐明）等药物联合治疗]并以足疗程治疗，以提高疗效，降低复发率[1-2]。需要引起注意的是，虽然联合治疗后细菌耐药率低、临床治愈率高，但治疗的过程较长，病情易复发，且治疗中患者可能出现胃肠道和肝功能异常以及耳鸣等不良反应。笔者曾全程参与1例椎间神经鞘瘤切除术后脓肿分枝杆菌感染患者的治疗过程，并就患者因服用阿米卡星引起耳鸣、利奈唑胺引起双侧膝关节痛的不良反应进行用药调整，现报道如下，以期为脓肿分枝杆菌感染的临床诊疗和药学监护提供思路。

1 病例资料

患者，女性，39岁，身高156 cm，体质量54 kg。于2021年10月6日因“椎间神经鞘瘤切除术后伤口感染”收入陆军军医大学第二附属医院住院治疗。患者曾于2021年8月28日在陆军军医大学第二附属医院行颈6/7椎间神经鞘瘤术，术后伤口愈合良好，遂出院。2021年9月23日，患者发现颈部伤口流液，无发热，于当地医院行常规换药治疗效果不佳；当地医院颈椎CT平扫+增强扫描示颈6/7椎间神经鞘瘤术后改变，后颈部软组织肿胀，少许积气。

患者入院检查如下：血压95/69 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），体温36.7 ℃，脉搏90次/min，呼吸20次/min，神志清晰，颈软，四肢肌张力正常。颈部可见手术切口，长约8 cm，局部已愈合，切口尾端可见2 cm左右创面，伤口周围组织红肿、压痛（+），按压时可见分泌物。辅助检查示肾小球滤过率117 mL/min、丙氨酸转氨酶12.6 IU/L、天冬氨酸转氨酶7.6 IU/L、白细胞3.2×109L-1、中性粒细胞百分比70.3%、糖化血红蛋白4.5%。

患者入院诊断如下：颈6/7椎间神经鞘瘤术后伤口感染。

2 治疗经过

入院时，患者伤口周边红肿，可见分泌物，无脓液、无发热，行创口分泌物细菌培养，并经验性给予注射用利福霉素钠0.5 g，静脉滴注，q12 h抗感染治疗，同时对创口进行加强换药。

入院第5天，患者创口分泌物细菌培养示脓肿分枝杆菌。临床药师根据《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）》[2]建议，加用硫酸阿米卡星注射液0.4 g，静脉滴注，q12 h。因阿米卡星属于氨基糖苷类抗生素，典型的不良反应为耳肾毒性，故临床药师建议用药期间定期监测患者的肝肾功能及听力，临床医师采纳建议。用药期间临床药师每日询问患者有无听力异常。

入院第16天，患者行伤口扩张术+真空封闭负压引流术，术中取组织送培养。创口分泌物细菌培养再次提示脓肿分枝杆菌，继续当前抗感染治疗方案。临床药师监测患者的肝肾功能及听力均无异常。

入院第21天，患者诉前夜自觉耳鸣，晨起耳鸣感自行缓解。根据诺氏药物不良反应评估量表（表1，评分≥9分表示该药物与不良反应的因果关系为肯定；5～8分表示因果关系为很可能有关；1～4分表示因果关系为可能有关；≤0分表示因果关系为可疑）[3]，患者评分为9分（表1中阿米卡星评分的相关问题为+1分，参考文献[4]），提示阿米卡星与耳鸣的因果关系为肯定。临床药师建议停用硫酸阿米卡星注射液，并根据《非结核分枝杆菌病诊断与治疗指南（2020年版）》[2]调整抗感染治疗方案为：克拉霉素片0.5 g，口服，q12 h+利奈唑胺片0.6 g，口服，q12 h+莫西沙星片0.4 g，口服，q24 h。临床药师监护患者是否贫血以及白细胞、各类血细胞和血小板值的变化情况，对于患者出现的白细胞稍低，给予利可君片升白细胞治疗。临床医师采纳临床药师的建议。

表1 患者的诺氏药物不良反应评估量表评分结果

入院第25天，患者耳鸣症状消失，但诉服用利奈唑胺片40 min左右时出现双侧膝关节痛，无法忍受，次日患者自行停用利奈唑胺后未出现膝关节痛，但再次服用时又出现膝关节痛。根据诺氏药物不良反应评估量表（表1）[3]，患者评分为7分，提示利奈唑胺与膝关节痛的因果关系为很可能有关。临床药师建议停用利奈唑胺片，再次使用硫酸阿米卡星注射液，并将剂量调整为0.8 g，静脉滴注，q24 h，使用过程中监测患者的肝肾功能及听力。患者调整治疗方案（克拉霉素片0.5 g，口服，q12 h+硫酸阿米卡星注射液0.8 g，静脉滴注，q24 h+莫西沙星片0.4 g，口服，q24 h）后，未出现耳鸣、膝关节痛等不适，肝肾功能无异常。同时临床药师建议将上次培养的脓肿分枝杆菌送公共卫生医疗救治中心行药敏检测，药敏检测结果示利福平、异烟肼、亚胺培南西司他丁、磺胺耐药，乙胺丁醇、利福布汀、米诺环素中介，克拉霉素、阿奇霉素、头孢西丁、莫西沙星、利奈唑胺、阿米卡星敏感。根据药敏检测结果，临床药师建议患者维持目前的治疗方案。

入院第36天，患者行创面清创缝合术+真空封闭负压引流术，术中见颈部创面新鲜肉芽生长，未见明显分泌物。

入院第44天，患者拆除负压引流装置，伤口皮缘对合良好，无明显红肿及分泌物。

入院第46天，患者伤口愈合良好，遂出院，临床药师嘱患者出院后继续口服克拉霉素片0.5 g，q12 h+莫西沙星片0.4 g，q24 h，疗程至少4个月，定期复查随访。

3 分析与讨论

3.1 脓肿分枝杆菌初始治疗方案的制订

入院时，患者的体温无异常，但切口溃烂症状明显，且加强换药后仍无好转。《2014 IDSA实践指南皮肤和软组织感染的诊断与管理》规定，对于手术部位感染，应进行拆线加切开引流，并进行创口分泌物的细菌培养[5]。临床医师清创引流后，送分泌物培养，并经验性给予注射用利福霉素钠0.5 g，静脉滴注，q12 h；创口分泌物细菌培养结果示脓肿分枝杆菌阳性。利福霉素钠是利福霉素类抗生素，其作用机制为特异性地与细菌依赖DNA的RNA多聚酶β亚单位结合，阻碍mRNA的合成，对静止期和繁殖期的细菌均有作用，可以治疗结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌感染，属于浓度依赖性抗生素[6]。脓肿分枝杆菌对抗结核药物耐药率高，临床药师建议联合使用阿米卡星[2]。阿米卡星是治疗脓肿分枝杆菌常用且有效的药物，可抑制分枝杆菌蛋白质合成，具有较强的抗菌活性，最小抑菌浓度为2.4～6.2 μg/mL。大多数脓肿分枝杆菌株对血清中阿米卡星所达到的浓度敏感，但该药属于氨基糖苷类抗生素，典型的不良反应为耳肾毒性[2]，需重点关注。临床医师采纳建议。

3.2 阿米卡星致耳毒性的药学监护

本研究中，患者在使用硫酸阿米卡星注射液（0.4 g，静脉滴注，q12 h）16 d后出现耳鸣症状，诺氏药物不良反应评估量表评分为9分，提示阿米卡星与耳鸣的因果关系为肯定。有研究发现，氨基糖苷类抗生素的血浆蛋白结合率较低，长期用药后易在肾皮质、内耳及淋巴液高度聚积，引起耳肾毒性[7-8]，且氨基糖苷类抗生素导致的听觉损害风险可随着血药浓度峰值和谷值的增加而增加，因此国内外指南建议使用该类药物期间需进行血药浓度监测[9-10]。2021年4月，国家药品监督管理局发布的《关于修订阿米卡星注射剂说明书的公告（2021年第46号）》指出，在可行的情况下，应监测阿米卡星的血药浓度，以确保其达到足够的治疗浓度并避免其产生潜在的毒性，其血中浓度的峰值应小于35µg/mL[11]。因受医院条件限制，该患者未能进行阿米卡星血药浓度监测，因此临床药师在患者使用阿米卡星期间密切监测了其肝肾功能，并每日询问其听力有无异常。该患者在使用阿米卡星治疗期间肝肾功能未见异常，但在用药的第16天出现耳鸣症状，临床药师立即建议停用阿米卡星。停药后患者耳鸣症状好转，听力无异常。

患者停用阿米卡星改用利奈唑胺后，出现利奈唑胺不耐受。因脓肿分枝杆菌需使用多种敏感药物联合治疗，而患者的药敏结果提示敏感药物较少，考虑阿米卡星药敏敏感，且前期治疗效果较好，临床药师建议再次使用硫酸阿米卡星注射液，但剂量调整为0.8 g，静脉滴注，q24 h。由于阿米卡星为浓度依赖性抗生素，而耳、肾对其摄入具有饱和性，因此每日1次给药可减少其耳肾毒性。Rybak等[12]报道了39例和35例革兰氏阴性菌感染患者同时接受不同阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素给药方案（每日1次或每日多次）的治疗效果，结果发现，每日多次给药组有6例患者发生肾毒性，每日1次给药组则无肾毒性发生，表明与每日多次给药相比，每日1次给予氨基糖苷类抗生素引起肾毒性的可能性较低。临床医师采纳了临床药师的建议，且治疗期间患者未再出现耳鸣症状，听力未见异常。

3.3 利奈唑胺使用的药学监护

本研究中，患者服用利奈唑胺后发生不可耐受的双侧膝关节痛，停药后消失，但再次用药后又出现，且诺氏药物不良反应评估量表评分为7分，提示利奈唑胺与膝关节痛的因果关系为很可能有关；疼痛评分为7分，为重度疼痛[13]。利奈唑胺是新型的噁唑烷酮类抗生素，抗菌活性强、细菌耐药率低，临床应用广泛[14]。一项Meta分析结果显示，利奈唑胺的不良反应主要是胃肠道反应、骨髓移植和神经病变[15]，偶有横纹肌溶解症、乳酸性酸中毒和口腔色素沉着等不良反应发生，停药后可缓解[16]，未有利奈唑胺引起膝关节痛的报道。利奈唑胺为可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂，在抗菌治疗剂量下，不产生抗抑郁作用，但会引起嗜酸性粒细胞增多。根据潜在的疾病和机制，嗜酸性粒细胞浸润可导致器官功能障碍或皮肤受损出现湿疹、皮肤瘙痒等症状，或是侵袭关节导致四肢关节肿痛等症状[17-18]。临床药师推测利奈唑胺致膝关节痛可能由嗜酸性粒细胞增多引起。本研究中的患者在服用利奈唑胺期间，虽然嗜酸性粒细胞百分比呈上升趋势，但因使用时间较短，嗜酸性粒细胞升高值未超过正常值上限，停药后患者的双侧膝关节痛症状消失，复查时示嗜酸性粒细胞百分比降低，因此利奈唑胺引起膝关节痛的机制尚不明确，有待进一步研究。

4 结语

虽然脓肿分枝杆菌致皮肤及软组织感染在临床上并不多见，但因该病需要清创+联合多种抗菌药物长疗程治疗，故药物本身或药物间相互作用引发的不良反应也随之增多。本研究中，临床药师参与了1例椎间神经鞘瘤切除术后脓肿分枝杆菌感染患者治疗方案的制订和调整，针对出现的不良反应给予临床医师建议，保证了患者用药的有效性和安全性。本研究存在的不足为：（1）未能监测阿米卡星的血药浓度；（2）未能明确利奈唑胺与膝关节痛的相关性。