国产酒石酸美托洛尔片安全性不良事件及其影响因素分析

严小芳，葛金卓，李佳颖，李艳，戚凤君，刘雅琴，金永范，张春来，李楠，张成波，刘佳敏，李静

β 受体阻滞剂用于治疗高血压已超过50 年，是高血压诊疗指南推荐的五大类降压药物之一[1-3]。β 受体阻滞剂的主要不良反应为心动过缓、房室传导阻滞、糖脂代谢异常及支气管痉挛等[4]。《中国高血压患者心率管理多学科专家共识》推荐对高血压伴静息心率增快者，尤其是合并冠心病、心力衰竭的患者，优先选择β1受体阻滞剂（如比索洛尔和美托洛尔）[5]。美托洛尔是脂溶性、选择性β1受体阻滞剂，主要经肝脏代谢，是临床最常用的β 受体阻滞剂[6]。国内外关于美托洛尔安全性的研究主要以回顾性分析为主，样本量均较小。这些研究报告的美托洛尔不良反应发生率相差较大，介于6%～29%[7-12]。本研究利用一项多中心随机对照临床试验中的国产酒石酸美托洛尔片处方和安全性数据，评价国产酒石酸美托洛尔片在我国高血压患者中使用的安全性不良事件及其影响因素。

1 资料与方法

1.1 研究设计与研究对象

本研究是多中心前瞻性队列研究，研究数据来自一项多中心随机对照试验（ESPRIT 研究，NCT04030234）2019 年9 月至2021 年12 月期间的药物处方和安全性监测数据。该试验主要评价不同降压目标值的作用，对降压药物种类和剂量未做任何限制，用药方案完全由研究医师依据指南推荐、结合患者情况及诊疗习惯决定。为提高降压治疗的依从性，研究医师从每类降压药物中选择至少1 种常用药物免费提供给患者。试验纳入年龄≥50 岁，已罹患动脉粥样硬化性心血管病，或合并除高血压外至少2 种主要心血管疾病危险因素的高血压患者。入选后每1～3 个月随访1 次，每次随访均测量血压和心率，详细记录不良事件及服药情况。每次随访研究医师根据患者血压达标情况、降压药物耐受情况等调整降压药物。随访期间遵循统一标准对患者进行安全性监测。入选患者来自全国23 个省、市、自治区的103 家医院和13 家基层医疗机构。本研究共纳入53 724 张国产酒石酸美托洛尔片处方，对应6 037 例高血压患者。本研究纳入使用国产酒石酸美托洛尔片（常州四药制药有限公司，剂型包括50 mg/片和25 mg/片）的处方，包括单药或联用；排除使用国产酒石酸美托洛尔片前心率＜50 次/min 的处方。如果使用国产酒石酸美托洛尔片后心率＜50次/min，则进一步分析其转归。如果患者发生心率＜50 次/min 的日期距本研究数据截止日期不足3 个月且尚未完成转归，则不纳入转归分析。本研究获得所有参与单位伦理委员会的批准，患者均签署书面知情同意书。

1.2 数据采集及安全性管理

研究数据由经过培训的研究医师通过电子病例报告表（CRF）采集。入选时记录患者年龄、性别、心血管病危险因素（目前吸烟、血脂异常、糖尿病及肥胖）、心血管病史（冠心病、脑卒中、外周血管疾病）、体格检查结果（血压、心率、身高和体重）；每次随访时记录血压、心率、自上次随访以来服用的降压药物及剂量、可能与国产酒石酸美托洛尔片相关的不良事件、自行停用国产酒石酸美托洛尔片者的停药原因。

血压和心率使用统一的电子血压计（欧姆龙HBP-1100，日本）测量诊室坐位血压，血压计每年按要求校准。测量血压和心率前，要求患者坐位安静休息至少5 min，然后连续测量3 次，每次测量间隔至少1 min，取平均值，测量结果自动传输至电子CRF 中。测量身高、体重时要求患者脱去厚重的外衣和鞋帽。

随访时当患者心率＜50 次/min，研究医师问询并查找原因，决定是否减量或停药。

1.3 变量定义

国产酒石酸美托洛尔片的安全性不良事件包括以下任一情况：（1）服药后3 个月内心率＜50 次/min；（2）因副作用停药，副作用包括哮喘、低血压、过敏、心动过缓或传导阻滞及其他。

动脉粥样硬化性心血管疾病及危险因素定义如下：（1）冠心病：有心肌梗死病史，或曾接受冠状动脉介入治疗/冠状动脉旁路移植术，或冠状动脉狭窄≥50%，或胸痛且有心肌缺血的客观依据；（2）脑卒中、糖尿病：既往有明确临床诊断；（3）外周血管疾病：颈动脉内膜剥脱术或颈动脉支架术，或外周血管疾病且行血运重建术，或腹主动脉瘤≥5 cm 且行修复术；（4）高血压：已明确诊断高血压，或诊室血 压≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或 正在服用降压药物[1]；（5）血脂异常：近一年总胆固醇≥5.2 mmol/L 或低密度脂蛋白胆固醇≥3.4 mmol/L或高密度脂蛋白胆固醇＜1.0 mmol/L[13]；（6）目前吸烟：每天吸烟至少1支，且持续1年及以上；（7）肥胖：体重指数≥28 kg/m2[14]。

1.4 统计学方法

采用SAS 9.4 进行统计学分析。连续变量用均值±标准差表示，分类变量用频数及百分比表示，组间比较采用卡方检验或 Fisher 精确概率检验。考虑到同一患者多次处方的同质性，多因素分析采用多水平广义估计方程，同时调整患者个体特征（年龄、性别、冠心病、脑卒中、血脂异常、糖尿病、目前吸烟、肥胖）、处方前心率、国产酒石酸美托洛尔片日剂量和联合种类，报告相应的RR和95%CI。为了提高多因素模型的稳定性，排除占比＜2%的变量。所有统计学推断均采用双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 国产酒石酸美托洛尔片处方对应的高血压患者基本特征（表1）

表1 国产酒石酸美托洛尔片处方对应的高血压患者基本特征[例（%）]

本研究共纳入53 724 张国产酒石酸美托洛尔片处方，对应6 037 例高血压患者。所有处方对应的患者平均年龄为（64.1±7.2）岁，女性20 801例（38.7%）。与未发生安全性不良事件的处方患者相比，发生安全性不良事件的处方患者年龄更大，冠心病史的比例更高，糖尿病史的比例更低（P均＜0.001）。处方前静息心率50～59 次/min 占11.0%，发生安全性不良事件的处方患者中此比例高于未发生安全性不良事件的处方患者（47.9% vs.10.8%，P＜0.001）。发生安全性不良事件的处方患者中服用药物日剂量≤25 mg 的比例高于未发生安全性不良事件的处方患者（51.1% vs.39.1%，P＜0.001）。

2.2 国产酒石酸美托洛尔片安全性不良事件的发生情况（表2）

表2 国产酒石酸美托洛尔片安全性不良事件发生情况([例(%)]，n=53 724)

在包含国产酒石酸美托洛尔片的53 724 张处方中，安全性不良事件发生率为0.58%；用药后心率＜50次/min 的发生率为0.45%，其中心率45～49 次/min和40～44 次/min 的发生率分别为0.41%和0.04%，心率＜40 次/min 发生2 例；仅0.13%服药后因副作用停药。

2.3 用药后心率＜50 次/min 的患者心率恢复正常对应的国产酒石酸美托洛尔片用药调整情况（表3）

表3 用药后心率＜50 次/min 的患者心率恢复正常对应的国产酒石酸美托洛尔片调整情况[例(%)]

用药后心率＜50 次/min 的患者中，219 例纳入转归分析。全部患者心率已恢复正常，70 例（32.0%）维持原剂量，96 例（43.8%）减低剂量，53 例（24.2%）停药。

2.4 国产酒石酸美托洛尔片安全性不良事件的影响因素（表4）

表4 国产酒石酸美托洛尔片安全性不良事件的影响因素

（续表）

多因素分析显示，与基础心率≥80 次/min 的患者相比，基础心率为60～69 次/min 和＜60 次/min的患者安全性不良事件发生风险分别增加至2.12倍（RR=2.12，95%CI：1.37～3.30，P=0.001）和9.97倍（RR=9.97，95%CI：6.43～15.46，P＜0.001）。肥胖患者发生安全性不良事件的风险增加（RR=1.35，95%CI：1.04～1.76，P=0.027）。糖尿病患者发生安全性不良事件的风险降低（RR=0.69，95%CI：0.52～0.90，P=0.007）。与药物日剂量≤25 mg 相比，药物日剂量为37.5～50 mg 和50 mg 以上时安全性不良事件发生风险并不升高。美托洛尔与其他药物联合使用与安全性不良事件的关联无统计学意义。

3 讨论

本研究通过对5 万余份包含国产酒石酸美托洛尔片的处方进行分析，发现国产酒石酸美托洛尔片在有心血管病或高危风险的高血压人群中使用安全性良好。安全性不良事件发生率仅为0.58%，最主要的安全性不良事件是心率＜50 次/min，为0.45%。其中，32.0%患者维持原剂量服药心率即可恢复正常，43.8%患者在减量后心率也可恢复正常。

既往研究显示，美托洛尔的安全性不良事件包括心血管事件（心动过缓、传导阻滞等）和非心血管事件（乏力、头晕、恶心、皮疹等），发生率为6%～29%[7-8,15-16]。本研究安全性不良事件包括研究定期随访收集的因副作用停药及心动过缓（心率＜50 次/min），结果显示本研究的主要安全性不良事件是心动过缓，发生率为0.45%。Feliciano 等[8]在126 例从未使用过β 受体阻滞剂的轻中度高血压患者中进行的美托洛尔安全性和耐受性研究发现，心动过缓（心率≤50 次/min）的发生率为8.73%。Wilhelmsen 等[17]发现，在使用了12 个月β 受体阻滞剂（美托洛尔或阿替洛尔）的40～64 岁男性人群中，心动过缓（未给出定义）的发生率为6.3%。本研究心动过缓事件的发生率低于上述两项研究，可能与上述两项研究的美托洛尔每日剂量高于本研究相关。此外，本研究显示，大部分发生心动过缓的患者无需停药，通过减量或原剂量服药，心率即可维持在正常范围。仅24.2%发生心动过缓的患者需停药，一般不会造成不可逆的损伤。既往文献也报告美托洛尔减量或停药后心率可恢复[8-9,11]。美托洛尔安全性好，适于在临床广泛使用，尤其射血分数降低的心力衰竭、心肌梗死后、肥厚型心肌病等患者能够明确获益[18-20]。

本研究国产酒石酸美托洛尔片导致安全性不良事件受患者用药前心率的影响最大，基础心率70 次/min 以上患者安全性不良事件的发生率较低。与基础心率≥80 次/min 的患者相比，基础心率为60～69 次/min 和＜60 次/min 的患者安全性不良事件发生风险分别增加至2.12 倍和9.97 倍。对于用药前心率低于70 次/min 的患者，应用国产酒石酸美托洛尔片时应特别注意监测心率。在指南推荐的剂量范围内，国产酒石酸美托洛尔片安全性与剂量无关，本研究并未观察到高剂量组比低剂量组安全性不良事件风险增加，也未见到剂量反应关系。既往研究也曾报告，在合理用药范围内，美托洛尔不良事件发生率与剂量无直接关联[8,10-11]。此外，本研究发现，糖尿病患者服用国产酒石酸美托洛尔片后发生安全性不良事件的风险比非糖尿病患者低，考虑可能与糖尿病患者心血管自主神经病变发生率高有关[21]。同时，本研究发现，肥胖患者发生安全性不良事件的风险比非肥胖者高，既往研究未报告类似的发现，不除外偶然误差所致，有关美托洛尔安全性在上述人群中的差异有待未来研究进一步论证。

本研究使用大规模多中心临床试验中的处方和安全性监测数据，数据质量高，能够科学评价国产酒石酸美托洛尔片大规模使用的安全性，但研究也有一定局限性。首先，本研究中国产酒石酸美托洛尔片来自单一厂家，但基于一致性评价的要求，推测来自不同厂家药品的安全性差异较小。第二，本研究中患者心率是测量血压时获得的，未常规做定期心电图监测，可能低估了轻度房室传导阻滞的发生率。第三，本研究仅分析了处方使用后3 个月内的安全性。高血压是一种慢性疾病，通常需要终身治疗。后续研究将分析国产酒石酸美托洛尔片长期使用的安全性。

综上所述，国产酒石酸美托洛尔片安全性好，患者用药后即使心率＜50 次/min，绝大多数仍可继续使用国产酒石酸美托洛尔片。用药前心率低于70次/min 的患者使用国产酒石酸美托洛尔片后发生心动过缓的风险明显增加，应特别注意监测心率。

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利益冲突：本文作者声明，本研究为科技部支持的国家重点研发计划，常州四药制药有限公司为本研究免费提供研究药物，未提供任何研究经费，不参与研究数据采集、清理、分析或解读