血管迷走性晕厥与基因多态性研究进展

夏光综述，浦介麟审校

晕厥是指因全脑血流一过性低灌注引起的短暂的意识丧失（TLOC），其核心原因为全脑血流一过性降低，主要特点为症状发生迅速，一过性，可自行恢复[1]。发作时因全脑血流减低，导致肌张力不能维持正常体位从而引起摔倒。目前晕厥患者存在低诊断率，高误诊率，高复发率等问题，晕厥也越来越受到重视[2]。晕厥按照病因可分为神经介导性晕厥，心原性晕厥及直立性晕厥，神经介导性晕厥为最常见的晕厥类型。血管迷走性晕厥（VVS）是神经介导性晕厥中最常见的类型[3]。目前认为，VVS 是因交感神经与迷走神经不适应反应以及神经内分泌激素参与引发血压和（或）心率下降进而引起晕厥[4]，但具体机制尚不清楚。近年来有关VVS 的遗传学研究层出不穷，主要研究集中在心血管反射相关的自主神经系统（包括受体及神经递质）、血管活性因子及信号转导系统等。

1 肾上腺素受体

肾上腺素受体分为α 受体及β 受体，α 受体分为α1、α2、α3受体，β 受体分为β1、β2受体。α1受体是心血管活动的重要受体；α1受体是G 蛋白偶联7 次跨膜受体超家族成员。根据该受体与激动剂和拮抗剂亲和力的不同，分为α1A 受体、α1B 受体及α1D 受体。α1受体广泛分布在大多数组织器官中。3 种亚型在中枢神经系统中均有高度表达；在心肌中也有表达，但以α1受体为主。α1受体对维持动脉血压起关键作用。β1受体主要分布于血管平滑肌及心肌细胞，心肌细胞中主要的β 受体亚型为β1受体；而β2受体 主要分布于血管系统中，而在心肌细胞中表达较少。因VVS 主要机制在于血压和（或）心率的变化，学者们针对VVS 与肾上腺素受体多态性研究有多项研究。

对于肾上腺素能受体的基因多态性与VVS 的研究较多，但结论不一致。Hernández-Pacheco 等[5]在墨西哥人群中研究发现，α1受体基因（ADRA1A）p.Arg347Cys（rs1048101）多态性与VVS 相关，变异后的ArgArg 基因型增加墨西哥人群VVS 的易感性，而Márquez 等[6]研究认为该基因多态性与VVS 患者直立倾斜试验（HUTT）阳性敏感性无关。Hernández-Pacheco等[7]认为β1受体基因（ADRB1）的p.Arg389Gly（rs1801253）多态性与VVS 相关，Gly 等位基因可增加VVS 患者HUTT 试验时晕厥风险，但Żelazowska 等[8]和Sorrentino 等[9]却均未发现p.Arg389Gly（rs1801253）基因多态性与VVS 存在明确关系。以上研究的差异归因于研究的关注点及入组患者的选择。Hernández-Pacheco 等[5,7]的研究主要关注p.Arg389Gly（rs1801253）基因多态性与HUTT 阳性敏感性之间的关系，将HUTT 阴性的VVS 患者作为对照组，HUTT 阳性的VVS 患者作为试验组。而Zelazowska 等[8]和Sorrentino等[9]的研究的关注点为p.Arg389Gly（rs1801253）基因多态性与VVS 之间的关系，对照组为非晕厥患者，试验组为VVS 患者。对于ADRB1的p.Ser49Gly（rs1801252）基因多态性，黄玉娟等[10]和 Sorrentino等[9]研究均未发现其与VVS 有明确的关系。

有关α1、β1、β2、β3受体的基因多态性研究见表1、2。研究发现，β2受体基因（ADRB2）的p.Arg16Gly（rs1042713）、p.Gln27Glu（rs1042714）和β3受体基因（ADRB3）的p.Trp64Arg（rs4994）基因多态性与VVS 相关。

表1 肾上腺素α1 受体基因多态性与血管迷走性晕厥的研究

表2 肾上腺素β 受体基因多态性与血管迷走性晕厥的研究

2 肾素-血管紧张素系统

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是参与心血管系统的重要调节系统，对血压调控、水盐代谢起着重要作用。基于RAAS 对血压的重要调节作用，很多研究者对RAAS 的相关基因多态性与VVS 的关系进行研究。最常见的研究主要包括血管紧张素转换酶（ACE），血管紧张素原（AGT）及Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体（ATR1）基因多态性。但遗憾的是目前肾素-血管紧张素系统的基因多态性与VVS的研究未发现二者有明确关系。如Mudrakova 等[11]研究发现，HUTT 阳性和阴性晕厥患者与I/DACE（rs1799752）、AGT的 p.M235T（rs699）、ATR1的c.A1166C（rs5186）基因多态性差异无统计学意义，提示上述基因多态性与VVS 无明确关系。而Mitro等[12]发现，ATR1基因c.A1166C（rs5186）多态性的AA 基因型可能与血压降低及交感神经紧张减弱相关,故认为它可能会影响VVS 的遗传易感性，但I/DACE（rs1799752）、p.M235T（rs699）与VVS 无关。

3 一氧化氮系统

一氧化氮（NO）是内源性的血管舒张因子，主要由内皮细胞分泌，可通过作用于血管平滑肌引起血管舒张。VVS 过程中NO 的改变目前尚有争议。有学者研究发现HUTT 阳性患者中，NO 水平较基础水平明显升高,但近年来有学者发现VVS 患者NO血浆浓度低于正常对照人群。内皮型一氧化氮合酶（eNOS）是内皮细胞合成NO 的限速酶，eNOS基因多态性可通过影响NO 的合成,参与血压的调节。石赟等[13]研究发现，eNOS基因c.G894T（rs1799983）多态性与血管迷走神经晕厥可能相关，但该研究纳入病例较少，晕厥组14 例，非晕厥组10 例。该系统基因多态性与晕厥的关系需要更多的研究。

4 内皮素/内皮素受体

内皮素（ET）系统由3 个配体（ET-1、ET-2、ET-3）和与其相对应的2 个G 蛋白偶联受体组成。血管内皮细胞在各种刺激因子作用下产生内皮素。内皮素包括三个同源异构体，分别为ET-1、ET-2、ET-3，其中ET-1 是参与心血管系统调节的主要调节因子之一。内皮素受体分为ETA 及ETB，为G蛋白偶联受体。ET-1 由EDN1基因编码，该基因常见的基因多态性为c.+138A/-（rs1800997）。该基因多态性对ET-1 的表达水平有重要作用[14]。而ET-1特异性受体ETA 由EDNRA基因编码，EDNRA基因的H323H T/C 多态性与心血管疾病密切相关[15]。Sorrentino 等[16]针 对EDN1基 因3A/4A多态性和EDNRA基因p.H323H 多态性（rs5333）与VVS 的关系进行研究。该研究团队发现HUTT 阳性的患者中，4A 等位基因的发生率显著高于HUTT 阴性者，其中杂合4A 等位基因的携带者倾向于血管抑制型，故推测3A/4A 基因多态性可能会影响晕厥的易感性，认为4A 变异可能促进HUTT 中血管抑制型的血流动力学反应。该团队未发现EDNRA基因p.H323H多态性（rs5333）与VVS 有明确关系。陈婷婷等[17]也在中国人群中进行了EDN1基因3A/4A 多态性与VVS 相关性的研究，发现EDN1基因的c.+138A/-的基因型和等位基因频率在VVS 组、HUTT 阴性组和正常对照组未发现明显差异，但基因型3A4A 及4A 等位基因频率在血管抑制型组中分布高于混合型组和心脏抑制型组（表3）。

表3 内皮素-1 及内皮素-1 受体基因多态性与血管迷走性晕厥的研究

5 G 蛋白

G 蛋白是一种GTP 结合蛋白，是细胞内重要的信号因子。G 蛋白由α、β、γ 三个功能不同的亚单位组成,根据不同家族成员中α 亚基的序列相似性，G 蛋白分为四个家族（Gs、Gi、Gq 和G12）。

C825T 基因变异是G 蛋白β3亚单位（GNB3）基因最常见的变异，该变异是目前G 蛋白与VVS研究最多的基因多态性，但该变异与VVS 的关系存在争议，国内黄玉娟等[18]提出的GNB3p.C825T（rs5443）等位基因研究对认识VVS 的病理生理学机制具有重要价值,可考虑作为儿童VVS 的候选易感基因。Lelonek 等[19-20]对GNB3C825T 的基因多态性进行不同方面的的研究。其先前针对68 例HUTT阳性患者进行分析认为该基因多态性与VVS 无关，之后该学者再次纳入更多患者研究，观察GNB3p.C825T（rs5443）基因多态性与VVS 患者HUTT 试验阳性敏感性的关系，认为该基因多态性可能与VVS 患者HUTT 阳性敏感性有关，其认为C825T 减少HUTT 时晕厥概率。2016 年，Evin 等[21]研究发现，GNB3p.C825T（rs5443）基因多态性与VVS无关。而Holmegard 等[22]针对G 蛋白β1亚单位（GNB1）的c.267+14G＞A（rs17363334）、c.267+19C＞T（rs77354509）及 c.738C＞T（rs79516120）的基因多态性研究发现，上述的基因多态性与VVS 无明确关系。

G 蛋白信号调节因子2（RGS2）是G 蛋白信号转导系统重要的调节因子，可负性调节G 蛋白信号转导，而位于RGS2基因第1 外显子的c.C1114G（rs4606）多态性与心血管疾病的密切相关[23]。Lelonek 等[24]研究发现c.C1114G（rs4606）多态性与HUTT 结果无关，但多元回归模型发现G/ G1114 基因型是减少晕厥发作次数的变量，提示G/ G1114 基因型可能减少晕厥次数。

Gs 蛋白α 亚单位（GNAS1）基因131 密码子内的T/C 变异，即p.C393T（rs7121）可增加腺苷酸环化酶活性，在心血管调节中起重要作用。该变异主要是影响了内切酶FokI 靶位点是否存在。Lelonek等[25]在74 例VVS 患者中研究发现，GNAS1T/C，Ile 131 基因多态性可增加晕厥敏感性（表4）。

表4 G 蛋白相关基因多态性与血管迷走性晕厥的研究

6 乙酰胆碱受体

乙酰胆碱（ACh）是一种神经递质，特异性作用于胆碱受体。乙酰胆碱受体分为N 型（烟碱型受体）和M 型（毒蕈碱受体）。N 型烟碱型受体分为N1和N2受 体；M型毒蕈碱受体分为M1、M2、M3、M4受体，其中M2受体主要分布于动物的心肌组织，主要调控迷走神经对心脏的影响。Holmegard 等[22]对丹麦人M2受体基因的c.1114C＞G 位点进行研究发现，该基因多态性与VVS 无关。

7 钾离子通道

Holmegard 等[22]针对离子通道蛋白与VVS 的关系进行研究，研究发现在丹麦人中KCNJ3的c.119A＞G（rs16838016）、c.591C＞T（rs3111033）、c.1038T＞C（rs17642086）、c.1494T＞C（rs80085601）及KCNJ5的c.171T＞C（rs6590357）、c.810T＞G（rs7118824）、c.834T＞C（rs7118833）、c.844C＞G（rs7102584）、c.937+7C＞T（rs45516097）、c.938-10G＞A（rs4937391)基因多态性与VVS 无关。

8 腺苷受体

腺苷全称腺嘌呤核苷,是由腺嘌呤和戊糖结合而成。腺苷既是腺嘌呤核苷酸的前体又是其代谢产物,腺苷结合1、2、3 个磷酸后分别称之为AMP、ADP、ATP。到目前为止已发现4 种腺苷受体,即腺苷A1、A2A、A2B 和A3受体。目前对于腺苷受体基因多态性与VVS 的研究主要集中在A2A 受体，Mitro等[26]发现A2A 受体的c.1083 T＞C（rs5751876）与VVS 无关，但CC 基因型可能与晕厥患者直立倾斜试验过程中较低的交感活动相关联。而Saadjian 等[27]研究了A2A 受体的另一个常见的基因多态性c.1364 T＞C 与VVS 的关系，发现A2A 受体的c.1364 T＞C与VVS 阳性显著相关，CC 基因型患者VVS 的发生率较高。

9 5-羟色胺

5-羟色胺（5-HT）是一种吲哚衍生物，是体内重要的神经递质及血管活性物质,其主要是通过作用于中枢神经系统而影响血压和心率。5-HT 的代谢主要是由5-羟色胺转运体（5-HTT）转运入突触前神经元。Mudrakova 等[11]比较了VVS 与非晕厥患者5-HTT基因连锁多态性区域（5-HTTLPR、rs25531），最终认为该基因多态性与VVS 无关。

10 小结

VVS 的病理生理学机制目前尚不明确,目前虽有多个基因多态性的研究探讨VVS 可能的发病机制、寻找其易感基因，但是目前基因多态性因各个研究的样本量小，研究结果的不一致使得VVS 与基因多态性的关系尚无明确的结论，确切的基因多态性的研究需要多中心合作的大样本，统一化的研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突