早期预判急性胰腺炎严重程度的预测模型建立与验证

赵传兵，陶京

武汉大学人民医院胰腺外科，湖北 武汉 430060

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是临床常见的急腹症之一，可分为：轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)，中重症急性胰腺炎(mild severe acute pancreatitis，MSAP)，重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)[1]。大部分AP病情较轻，具有自愈倾向，但仍有一部分病人进展至MSAP与SAP，其病死率高(20%～40%)[2]。因此，若能在疾病早期快速准确地预判与识别后期可能发展为MSAP或SAP的这一类高风险病人，在病人病情进一步恶化之前，采取更积极的干预措施，可减轻或者逆转AP的重症化进展[3]。

目前，国际上常使用多因素评分系统，早期预判AP的病情严重程度，如急性生理学与慢性健康状况评价Ⅱ(APACHEⅡ)、急性胰腺炎严重程度床边指数(BISAP)评分。国际胰腺学会(IAP)与美国胰腺协会(APA)的指南目前建议使用全身炎症反应综合征(SIRS)标准来预测入院时和48 h内的SAP[4-5]，但SIRS也不可避免存在假阴性的情况。近些年来，也有学者提出使用血清学分子来早期预判AP病情严重程度，诸如中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)、C反应蛋白、降钙素原、D-二聚体、白蛋白以及凝血指标，这些指标具有易获取、价格低廉等优势。然而，若将这些指标单独作为预测因子，其预测精度往往差异较大，会限制其临床应用[4]。目前并不清楚哪类预测因子或评分系统对早期预判AP病情严重程度的预测效能更好。故笔者团队应用目前常见的多因素评分系统以及常见的临床指标，开发可在病程早期预判AP严重程度的临床预测模型(列线图模型)，为临床医生早期诊疗AP提供更科学的决策参考。

资料与方法

一、研究对象

收集2019年10月至2022年2月武汉大学人民医院收治的AP病人的临床资料。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)发病至入院≤48 h者；(3)符合AP的诊断标准。排除标准：(1)临床资料不完整者；(2)既往有心功能不全、肾功能不全、肝功能不全(既往存在肝硬化，或者因其他原因导致入院前出现的Child-Pugh B级与C级的病人)等慢性病史者；(3)既往有恶性肿瘤病史及正在接受放疗、化疗的恶性肿瘤者；(4)医源性操作导致的AP者；(5)慢性胰腺炎急性发作者；(6)免疫功能不全者(获得性免疫缺陷综合征以及自身免疫性疾病病人)。病人入院后均常规完善血液学及影像学相关检查，并依循指南[1]中AP诊疗方案的指导进行胃肠减压、制酸、抑酶、抗炎、肠内营养支持等综合治疗。

二、资料收集

收集病人的一般资料及入院后24 h以内的实验室检测指标及APACHEⅡ、BISAP评分、是否合并糖尿病或非酒精性脂肪性肝病。实验室检测指标主要包括：入院24 h以内白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、D-二聚体、尿素氮、白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、血肌酐、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体等实验室检查结果，计算研究对象的NLR、LMR。

三、研究方法

1.研究设计 本研究是一项横断面回顾性分析研究，将研究资料按照7∶3的比例随机分为训练集数据与验证集数据。根据AP病情严重程度，将研究对象分为MAP组与MSAP+SAP组。本研究经武汉大学人民医院伦理委员会批准(批件号：KY2021098)。

2.统计学分析 该研究计量数据呈非正态分布，使用Mann-WhitneyU检验进行统计分析，统计量采用M(P25，P75)表示。计数数据应用χ2检验进行分析，统计量被表示为频数(百分比)。应用R4.1.3软件的cart安装包将收集的数据随机分为7∶3的训练集与验证集，并应用R4.1.3的CBCgrps安装包对训练集与验证集数据进行单变量分析。使用单因素与多因素Logistic回归筛选预测因子；借助于R4.1.3软件的rms包，运用筛选的预测因子在训练集数据中构建列线图模型，通过受试者工作特征(ROC)曲线、校准图与Hoslem test检验，决策曲线分析(DCA)分别评估模型的区分度、准确性和临床应用价值；并应用验证集数据验证模型的区分度与准确性。上述统计分析均使用R软件(R4.1.3版)和SPSS(23.0版)软件完成。

结 果

一、训练组与验证组之间研究资料比较

本研究的训练集数据(训练组)与验证集数据(验证组)分别入组了399例与187例研究对象，其中训练组中有112例MSAP或SAP病人，而验证集数据中包含了52例MSAP或者SAP病人。如表1所示，除LMR之外，两组之间的各项指标差异均无统计学意义(均P>0.05)，表明训练集数据与验证集数据整体上具有可比性。

表1 训练集与验证集数据的单变量分析

二、列线图模型的构建与验证

1.筛选预测因子 首先将BISAP、APACHEⅡ、NLR、LMR、FIB、红细胞压积、白蛋白、血尿素氮、血肌酐、D-二聚体纳入单因素Logistic回归分析，如图1A所示，BISAP(HR=9.429，P<0.001)，APACHEⅡ(HR=1.194，P=0.008)和FIB(HR=1.121，P=0.017)可作为早期预判AP严重程度的危险因素；将上述3项指标纳入多因素Logistic回归分析，如图1B所示预测AP病情严重程度的独立危险因素为：BISAP(HR=9.007，P<0.001)，APACHEⅡ(HR=1.207，P=0.003)，FIB(HR=1.120，P=0.008)。

注：HR.风险比；CI.置信区间；BISAP.急性胰腺炎严重程度床边指数；APACHEⅡ.急性生理学与慢性健康状况评价Ⅱ；NLR.中性粒细胞与淋巴细胞比值；LMR.淋巴细胞与单核细胞比值。

2.列线图模型的构建 在训练集数据中，应用BISAP、APACHEⅡ和FIB构建临床预测模型，并应用列线图将预测模型进行可视化(图2)。根据本研究的风险分层，当使用列线图模型预测MSAP+SAP的概率超过39.3%时，此病人后期发生MSAP或SAP的风险较高。

注：FIB.纤维蛋白原；APACHE Ⅱ.急性生理学与慢性健康状况评价Ⅱ；BISAP.急性胰腺炎严重程度床边指数；MSAP.中重症急性胰腺炎；SAP.重症急性胰腺炎。

3.列线图模型的评估 (1)列线图模型的区分度检验：在训练集数据中，列线图模型、FIB、APACHE Ⅱ和BISAP的AUC分别为0.900、0.720、0.829和0.862(图3)，将该模型的AUC与FIB、APACHEⅡ和BISAP的ROC曲线的AUC进行比较，列线图模型的AUC显著高于FIB、APACHEⅡ与BISAP(P<0.05)，表明该模型有较高的区分度。(2)列线图模型的准确性检验：本研究对模型进行了Hoslem test检验，P=0.297 9，且校正曲线的Brier评分为0.102(图4)，表明该模型预测MSAP+SAP的概率与实际概率高度一致，证明列线图模型准确性较高。(3)列线图模型临床应用价值检验：与FIB、APACHEⅡ和BISAP相比，当阈概率在5%～100%时，本研究列线图模型具有更宽的阈值范围(图5)，展现出更高的临床应用价值。

注：AUC.曲线下面积；APACHEⅡ.急性生理学与慢性健康状况评价Ⅱ；BISAP.急性胰腺炎严重程度床边指数。

图4 训练集数据的校正曲线

注：FIB.纤维蛋白原；APACHEⅡ.急性生理学与慢性健康状况评价Ⅱ；BISAP.急性胰腺炎严重程度床边指数。

4.列线图模型的验证 本研究应用验证组数据，验证了列线图模型的区分度与准确性。如图6所示，该模型在验证集数据中的ROC曲线的ACU为0.867，表明该模型在验证集数据中，同样表现出良好的区分度；如图7所示，该模型的Brier评分为0.108，表明该模型在验证集数据中预测MSAP+SAP的概率与实际发生MSAP+SAP的概率高度一致，证明该模型在验证集数据中准确性同样较高。

图6 验证集数据的受试者工作特征(ROC)曲线 曲线下面积(AUC)为0.867

图7 验证集数据的校准曲线

讨 论

目前，对AP病情严重程度的早期预判主要通过常见多因素评分系统进行，但这些多因素评分系统在早期预判MSAP或SAP方面仍有一定局限性。近年来，血清学预测指标，如NLR、红细胞压积、钙离子以及D-二聚体，也被开发用于早期预判AP的病情严重程度，但仅用血清学指标预测MASP或SAP特异度并不高。因此，建立临床上实用且预测精度较高的临床预测模型早期预判AP病情严重程度则成为当前本领域的主要研究重点之一。

本研究应用单因素及多因素Logistic回归分析筛选了3项预测因子，分别是APACHEⅡ、BISAP和FIB，而后应用上述3项预测因子构建列线图模型。此3项预测因子分别对于AP病情严重度的早期预判也有一定的价值。Park等[6]证明，BISAP评分在预测AP严重程度、死亡率，特别是器官衰竭上，优于其他评分系统。APACHEⅡ评分作为经典的评估AP的评分，在临床上广受重视，AP病人入院时常规需要结合APACHEⅡ评分，以评估AP的病情严重程度。Ou等[7]研究表明，SAP病人常有凝血系统功能异常。最近的研究表明，FIB水平与AP明显相关，且AP病人的FIB明显升高(P<0.05)[8]。但是FIB对于AP病情严重程度的早期预判价值，既往研究较少，而本研究证明了FIB对于AP病情严重程度的良好预测性能，为未来的前瞻性多中心研究奠定了基础。既往也有研究表明，NLR可以预测AP病情的严重程度[9-11]，但在本研究中，NLR不是早期预判AP病情严重程度的独立预测因素，故未将其纳入列线图模型。

本研究所创建的列线图模型在预测MSAP或SAP方面较APACHEⅡ、BISAP和FIB等单项预测因子或评分系统的预测效能更高。笔者团队推测，这可能是因为列线图模型的预测指标包含了评分系统(APACHEⅡ和BISAP)和凝血指标(FIB)，同时也证明了将评分系统与凝血指标相结合在预测AP的严重程度方面呈现了一定的优势。而这也从另一方面说明了，既往仅使用单项预测因子(凝血指标或多因素评分系统)来早期预判AP病情严重程度的局限性。

本研究与以往发表的研究相比有一些明显的区别。首先，本研究纳入的指标更加全面，包括多因素评分系统与血清学指标(血常规、凝血指标、肝功能指标、炎症指标)[12-13]。其次，将非酒精性脂肪肝和糖尿病纳入本研究的主要原因是，以往的研究表明，非酒精性脂肪肝和糖尿病与AP的严重程度均存在明显的正相关关系[14-17]。而且，本研究中将数据随机分割为7∶3的训练集与验证集，相比于李瑞等[18]的研究，在验证列线图模型的预测效能上可能更有说服力。更为重要的是，根据国际与国内发表的高质量研究[18-20]，列线图模型在预测AP病情严重程度方面表现出了较大的潜能。另外，笔者团队之所以开发预测MSAP+SAP的列线图模型，是由于我们临床实践中发现，一些早期表现为MSAP的病人在病程中逐渐转变为SAP病人，故MSAP病人也应被临床医生所重视。

当然，本研究也有一些局限性。首先，本研究是一项回顾性研究，不能做到动态监测上述指标变化，由于AP的发展是一个动态的过程，仅用于静态的指标去预判早期AP，可能会存在偏差。此外，本研究并未根据病因学对研究人群进行分层。以前的研究表明，高脂血症AP病人的预后比胆源性AP病人差，所以本研究可能存在混杂偏差[21]。此外，还有一些临床常见的化验指标诸如白细胞介素-6[22]、肿瘤坏死因子-α[23]被认为可独立早期评估AP病情严重程度，但临床中通常不会在入院24 h内进行检查，故我们未对这些指标进行研究；腹部影像学指标对于评估胰腺坏死有较高的临床价值，该研究在收集数据时也未将其纳入。虽然我们的研究有一定的局限性，但参考该领域的研究进展，笔者团队创建的列线图模型在早期预判AP严重程度方面仍有一定的临床价值。

综上所述，本研究基于APACHEⅡ、BISAP与FIB此3项预测因子创建的列线图模型对早期预判AP的严重程度有较好的预测性能。本模型的建立可帮助临床医生在AP病人的早期阶段识别高危病人，从而对高危病人实施个性化治疗，可能有效改善AP的预后、节约医疗资源。当然，本列线图模型在临床推广之前，尚需外部数据予以证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突