益生菌治疗幽门螺杆菌阳性慢性浅表性胃炎及对胃肠激素的影响

张喜梅，张一峰，王军洁

南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)消化科，南京 210000

慢性浅表性胃炎(CGS)属于特殊类型胃炎，主要表现为嗳气、上腹痛、腹胀等，发病因素复杂多样，普遍认为与吸烟、饮食、胆汁反流及幽门螺杆菌(Hp)感染有关[1]。治疗Hp阳性CGS，目前主要依靠标准三联疗法(质子泵抑制剂+2种联合抗生素)，但停药后复发率较高[2]。同时，抗生素在杀灭Hp的同时也可损害胃内正常微生态平衡，为Hp感染复发或致病菌二重感染创造了机会[3]。益生菌具有调节肠道菌群失衡的作用，可调节宿主微生态平衡，被证实用于CGS的治疗可提高疗效，但其对抗Hp感染的拮抗作用尚无定论且机制并未完全明确，具体何种益生菌对Hp具有拮抗作用亦无统一定论[4]。本研究对比分析了思连康(双歧杆菌四联活菌片)与金双歧(双歧杆菌乳杆菌三联活菌片)2种常用益生菌对Hp阳性CGS患者的临床疗效、Hp根除情况的影响，并尝试从胃肠激素、炎症因子及氧化应激指标等方面揭示菌株构成不同的益生菌治疗Hp阳性CGS的作用效果与可能机制，为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在本院消化内科就诊的Hp阳性CGS患者作为研究对象。研究获得医院伦理委员会审核并批准通过，全程监督临床研究过程。纳入符合标准的102例患者，患者就诊后根据抽签法随机分组，奇数入A组(思连康)，偶数入B组(金双歧)，每组51例。患者本人和(或)其家属均自愿参与并签署知情同意书。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1纳入标准 (1)诊断标准参照《中国慢性胃炎共识意见》[5]，且经电子胃镜检查确诊；(2)合并Hp感染，即经尿素呼气试验(13C/14C)结果呈阳性[6]；(3)年龄为18～70岁，性别不限；(4)既往未接受过Hp根除治疗；(5)认知功能与精神状态正常，能够配合用药及临床评估。

1.2.2排除标准 (1)合并严重心、脑、肝、肾等脏器原发病或功能障碍者；(2)合并自身免疫性疾病、造血系统疾病、恶性肿瘤者；(3)伴有消化性溃疡、慢性萎缩性胃炎(CAG)及其他消化系统疾病者；(4)胃黏膜重度异常增生或肠上皮化生者；(5)既往腹部手术史者；(6)近4周内使用各国H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、益生菌或中药者；(7)重度焦虑、抑郁等精神疾病或正常接受抗精神病治疗者；(8)对本研究用药过敏、过敏性体质或其他明确用药禁忌证者。

1.3 终止标准

(1)研究期间发生严重并发症或严重不良反应，不宜继续临床试验者；(2)研究期间妊娠者；(3)研究期间新发影响本研究疗效判定的其他疾病者；(4)擅自增减用药剂量、加用其他药物等违背预设用药方案或疗程完成不足80%者。

1.4 治疗方法

所有患者均接受常规治疗，包括饮食调控、适当运动及标准化四联疗法，四联疗法用药：雷贝拉唑钠肠溶胶囊(丽贝乐，丽珠集团丽珠制药厂，规格：10 mg)餐前口服，每次20 mg，每日2次；克拉霉素缓释片(莫欣，海南普利制药股份有限公司，规格：0.5 g)餐后口服，每次0.5 g，每日2次；阿莫西林分散片(再林，南京先声东元制药有限公司，规格：0.25 g)餐后口服，每次1.0 g，每日2次；胶体果胶铋干混悬剂(华纳福，湖南华纳大药厂股份有限公司，规格：150 mg)餐前1 h及临睡前冲服，每次150 mg，每日4次。连续用药10～14 d，继续口服雷贝拉唑钠肠溶胶囊，剂量同前，其余药物停用。在上述治疗基础上，A组口服双歧杆菌四联活菌片(思连康，杭州远大生物制药有限公司，规格：0.5 g)，每次1.5 g，每日3次；B组口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(金双歧，内蒙古双奇药业股份有限公司，规格：0.5 g)，每次2.0 g，每日3次。总疗程为8周，用药期间及停药后5 d内禁烟酒及含酒精成分的饮食，禁辛辣刺激饮食。

1.5 观察指标

1.5.1胃镜分级 治疗前及停药后3 d进行电子胃镜检查并分为0～Ⅲ级，0级为组织正常，Ⅰ级为轻度黏膜糜烂，糜烂程度≥2个位置；Ⅱ级为糜烂融合且病变<75%；Ⅲ级为广泛性组织发红、糜烂，呈全周性融合，且融合范围≥75%[6]。

1.5.2Hp检查 治疗前及停药后4周进行13C/14C尿素呼吸试验检测，Hp呈阴性则判定为Hp根除。

1.5.3血液指标检查 就诊当天或次日用药前及停药后1～3 d内，清晨空腹8 h以上采集外周静脉血5.0 mL，以3 000 r·min-1离心分离血清，采用放射免疫法测定血清胃肠激素，包括胃动力素(MTL)、胃泌素(GAS)和生长抑素(SS)，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清炎症因子，包括Toll样受体4(TLR4)、核转录因子(NF-κB)、白细胞介素-8(IL-8)；采用放射免疫法检测血清氧化应激指标，包括丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和一氧化氮(NO)。

1.5.4安全性评价 记录2组用药期间不良反应发生情况，治疗前后各进行1次肝肾功能检查、血常规、尿常规及大便常规检查，评价用药安全性。

1.6 疗效标准

临床痊愈：Hp转阴，胃镜复查显示活动性炎症消失或胃黏膜恢复正常，胃镜分级为0级；显效：胃镜复查显示急性炎症基本消失，胃镜分级下降至少2级但尚未达到0级；有效：胃镜复查显示急性炎症有所减轻，胃镜分级下降1级但尚未达到0级；无效：临床症状及体征无明显变化，Hp仍为阳性，胃镜分级无改善。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 一般资料

2组患者的性别构成、年龄、体质量指数(BMI)、吸烟史、合并症、内镜分级等基线资料分布均衡，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组基线资料比较

2.2 2组临床疗效比较

2组临床治疗总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，但B组痊愈显效率较A组高(P<0.05)。见表2。

表2 2组临床疗效比较 (n=51)

2.3 2组Hp阴转率比较

A组45例患者Hp转阴，阴转率为88.24%；B组47例患者Hp转阴，阴转率为92.16%。B组高于A组，但2组间比较差异无统计学意义(χ2=0.482，P=0.487)。

2.4 2组胃肠激素比较

治疗前，2组的血清GAS、MTL和SS水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组GAS均下降，且B组低于A组(P<0.05)；2组MTL和SS水平均升高，且B组高于A组(P<0.05)。见表3。

表3 2组胃肠激素比较

2.5 2组炎症因子比较

治疗前，2组血清TLR4、NF-κB及IL-8水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组上述指标水平均下降，且B组低于A组(P<0.05)。见表4。

表4 2组炎症因子比较

2.6 2组氧化应激指标比较

2组治疗前血清MDA、SOD及NO水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，MDA均降低，且B组低于A组(P<0.05)；SOD及NO均升高，且B组高于A组(P<0.05)。见表5。

表5 2组氧化应激指标比较

2.7 2组不良反应比较

B组总不良反应发生率低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组不良反应比较

3 讨论

CSG的发病机制尚未完全明确，目前普遍认为Hp感染是其关键病因[7]。四联疗法根除Hp治疗是目前干预Hp阳性CSG的主要手段，但大剂量联合应用抗生素极易导致肠道菌群失调，加重患者的消化功能紊乱[8]。临床研究表明，肠道菌群失调与Hp阳性CSG的发生、发展及复发关系密切，故越来越多学者主张在抗Hp治疗时加用益生菌辅助治疗[9-10]。

思连康与金双歧是目前临床应用最多的益生菌，均被证实对Hp具有一定的抑制作用，但因2种益生菌的单菌株构成不同，其作用效果与机制也存在一定差异[11-12]。本研究结果显示，A组与B组分别在标准四联疗法基础上加用思连康与金双歧后，组间Hp阴转率及总有效率差异无统计学意义(P>0.05)，可能是由于标准四联疗法的Hp根除率已较高，加之样本有限，两者可能在提高Hp根除率方面的作用差异不大。在不良反应方面，B组明显优于A组，尤其是消化系统反应明显减少。可能是由于金双歧中的保加利亚乳杆菌以及嗜酸乳杆菌均对胃上皮细胞具有较强的黏附力，且前者的耐酸能力最强，故对胃肠功能的调节保护作用更强，消化系统不良反应更少[13-14]。用药后，2组促胃肠运动激素MTL和SS水平均升高，抑制胃肠运动激素GAS水平均降低，但B组的变化幅度较A组更显著，推测金双歧联合四联方案对Hp阳性患者的胃肠激素调节作用可能优于思连康，这可能也是B组胃肠道不良反应更少的原因之一。

炎症反应是胃黏膜病变的始动因素及基础，多种炎症介质释放与胃炎表征密切相关[15-16]。研究表明，TLR4/NF-κB信号通路激活参与了CSG的发病过程，可刺激多种炎症因子的释放而扩大炎症反应[17-18]。前炎症递质IL-8的基因启动子区域上分布有NF-κB结合位点，故TLR4/NF-κB信号通路激活与IL-8分泌增加也有关[19]。本研究中，2组患者血清TLR4、NF-κB及IL-8水平均处于高表达状态，治疗后2组均有不同程度的降低，但B组明显低于A组(P<0.05)。推测金双歧可能抑制TLR4/NF-κB/IL-8通路而发挥抗炎作用。此外，治疗后2组脂质过氧化反应的终代谢产物MDA水平均降低，抗氧化酶SOD及NO水平均升高，而B组较A组表现出一定的优势，而SOD为抗自由基因子，NO则参与维持胃黏膜的完整性并调节其功能，有助于保护黏膜损伤[20]。提示金双歧或具有更好的抑制氧化应激损伤作用，而氧化应激与炎症反应相互影响，氧化应激损伤的减轻也有助于局部炎症的控制，这可能也是B组痊愈显效率相对更高的主要原因。

综上所述，思连康与金双歧2种益生菌联合四联疗法治疗Hp阳性CSG的近期疗效相当，但金双歧可能具有更好的抗炎及抗氧化应激作用，更有利于调节胃肠激素，减轻胃肠道不良反应发生风险，但其远期效果及作用机制还有待进一步研究。