阿达木单抗治疗强直性脊柱炎合并葡萄膜炎患者的临床疗效及对NLR、PLR的影响

杨艳迪，施善芬，陈 娜，单爱琴，何永平

0 引言

强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis，AS)是一种脊柱关节病，国内AS患病率约为0.22%，临床表现常见腰背部疼痛、臀及髋部疼痛[1]。AS也常出现关节外表现，以眼部多见，如前葡萄膜炎等，典型表现为急性、单侧发作的眼红、疼痛伴视力下降，可有畏光和流泪，反复发作易导致白内障、青光眼等后遗症，甚至失明，严重影响患者的生活质量[2-3]。近年来，中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)、血小板/淋巴细胞比值(Platelet to lymphocyte ratio,PLR)作为全身炎症标志物，得到了广泛关注。研究显示,二者可用于评估AS病情活动性及药物疗效[4-6]。治疗AS的传统药物包括非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)和改善病情的抗风湿药(Disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs)，能够缓解大部分患者疼痛和晨僵的临床症状，但并不能改变AS疾病进程和改善如葡萄膜炎等的并发症。近年来，生物制剂的研发和应用为AS提供了新的治疗方案，能有效控制AS炎症并缓解症状[7]。阿达木单抗作为新一代肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)拮抗剂，可特异性地与其结合，阻止TNF-α与细胞表面的受体结合，从而阻断TNF-α的生物学功能，以达到治疗目的。本研究通过监测阿达木单抗治疗前后AS合并葡萄膜炎患者视力、眼部疼痛及畏光症状、晨僵时间、腰背痛视觉模拟评分(Visual analogue score,VAS)、疾病活动度、C反应蛋白、血沉、NLR及PLR的变化，来探讨阿达木单抗的治疗效果，以及NLR、PLR与AS合并葡萄膜炎患者疾病活动情况的相关性，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 纳入标准：所有患者均符合1984年修订的AS纽约标准[8]。葡萄膜炎均由专业眼科医生根据诊断标准确诊。排除标准：①对阿达木单抗中成分过敏者；②接受治疗前24周内有使用其他生物制剂者；③孕期、哺乳期妇女；④人类免疫缺陷病毒抗体、梅毒螺旋体颗粒凝集试验、肝炎抗体任何一项阳性者；⑤有活动性结核或结核病史者;⑥结核菌素试验、结核感染T细胞检测任何一项阳性者。收集2019年1月至2021年4月经宁波大学附属人民医院收治的AS合并葡萄膜炎患者的临床资料，共36例，其中男性30例，女性6例，平均病程(25.2±10.4)个月，平均年龄(49.17±14.46)岁，人类白细胞抗原B27(Human leukocyte antigen,HLA-B27)阳性率为94.4%。

1.2 方法 36例患者均接受阿达木单抗注射液(修美乐，艾伯维公司，每支40 mg/0.8 ml)治疗，40 mg，每2周1次，皮下注射，持续12周。

1.3 观察项目

1.3.1 视力检查 记录治疗前后最佳矫正视力；眼部症状评分：根据评分表评估眼部疼痛、畏光流泪症状程度：无(0分)、轻(1分)、中(2分)、重(3分)。

1.3.2 晨僵时间和腰背痛VAS 评分 记录全部患者治疗前后晨僵持续时间和腰背痛 VAS 评分。VAS 评分根据疼痛程度分为0～10分。

1.3.3 Bath强直性脊柱炎病情活动指标评分(Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI评分) 记录全部患者治疗前后BASDAI 评分。包括疲乏/乏力、腰背痛程度、关节肿痛程度、附着点炎症程度、晨僵程度及晨僵时间，其中前5个项目评分均按严重程度分为0～10分，晨僵时间也根据0～2 h分为0～10分。BASDAI=(前4项得分之和+5、6项得分之和的平均值)/5。

1.3.4 强直性脊柱炎疾病活动评分-C反应蛋白指标(Ankylosing spondylitis disease activicy score-C reactive protein,ASDAS-CRP评分) 记录全部患者治疗前后ASDAS评分。包括腰背痛程度、患者总体评价、外周关节疼痛肿胀程度、晨僵时间及急性期反应物，其中1、3、4项目同BASDAI 评分，患者总体评价根据患者自觉疾病活动度分为0～10分。ASDAS-CRP=0.12×腰背痛+0.06×晨僵时间+0.11×患者评估+0.07×关节肿胀程度+0.58×ln(CRP+1)。

1.3.5 血清CRP、血沉、NLR及PLR水平的测定 将全部患者分别于治疗前后抽取外周静脉血，分离血清，根据相关检测方法测定CRP及ESR水平。根据血常规数值计算NLR及PLR。

2 结果

2.1 治疗前后眼部情况比较 与治疗前比较，治疗后最佳矫正视力明显提高，均达到0.6以上，眼部疼痛程度显著减轻，畏光流泪症状明显改善，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 治疗前后患者临床指标比较 治疗后，晨僵时间均较治疗前明显减少，腰背痛程度均较治疗前显著减轻，疾病活动度(BASDAI及ASDAS-CRP评分)较治疗前明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 治疗前后患者眼部情况比较

表2 治疗前后患者临床指标比较

2.3 治疗前后患者炎性指标比较 与治疗前相比较，血清CRP水平、血沉、NLR及PLR均明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后患者血清炎性指标比较

2.4 NLR和PLR的相关性分析 相关性分析结果显示，NLR与BASDAI评分、ASDAS-CRP评分、CRP、ESR呈正相关(P<0.05)，PLR与BASDAI评分、ASDAS-CRP评分、CRP、ESR也有显著相关性，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 NLR和PLR与疾病活动度和血清炎性指标相关性

2.5 不良反应 应用阿达木单抗治疗的36例AS合并葡萄膜炎患者中，共发生3例不良反应，其中注射部位皮疹2例(5.56%)，肝功能异常1例(2.78%)，予护肝药口服治疗3 d后肝功能正常，无呼吸道感染或其他部位感染出现，未出现其他严重不良反应。

3 讨论

AS是一种脊柱关节病，病因不明，致残率较高，并发症多，10%～30%的患者会合并葡萄膜炎，持续进展会导致视力下降甚至失明，对患者危害极大[9]。因此，AS合并葡萄膜炎的治疗目标是控制炎症，缓解临床症状，提高患者生活质量[10]。而作为一种慢性病，疾病评估在治疗中必不可少，临床上常用ESR 和 CRP 来评估AS活动性，但这二者的灵敏度较低。BASDAI及ASDAS评分也是AS炎症活动度很好的衡量指标，但评估起来较为繁琐。

风湿性疾病的炎症过程有血清炎症细胞数目的变化，当疾病病情活动时，炎症也会影响中性粒细胞、淋巴细胞、血小板的平衡[11]。近年研究显示，NLR、PLR对反映机体的炎症状态具有更高的准确性和敏感性[12]。有关学者探讨了NLR、PLR与AS的关系，发现二者在AS患者中明显升高，并与ASDAS正相关，提示二者对AS的活动度评估有一定价值[13-14]。

传统治疗药物如NSAIDs，可快速改善患者腰背痛，减轻关节肿胀，是治疗AS的首选药物[15]，而慢作用抗风湿药物可改善患者的外周关节炎[16]。但二者均无法有效地控制疾病，且副作用大，在临床应用上有一定限制[17]。生物制剂TNF-α拮抗剂的出现改变了AS的治疗现状。TNF-α是一种在免疫和炎症反应中出现的细胞因子，在关节破坏和病理性炎症中具有重要作用[18]。研究显示，TNF-α水平在强直性脊柱炎的滑膜液中升高，并在AS发病的细胞学和分子学水平具有重要作用，因此尝试应用其拮抗剂治疗AS，得到了比较满意的治疗效果[19]。国内外数项研究提示，TNF-α单克隆抗体治疗AS疗效显著，可抑制AS炎性因子水平，显著改善其体征和症状，并使对NSAIDs治疗效果不理想或不耐受的患者得到了满意的临床疗效[20-21]。阿达木单抗作为一种新型TNF-α抑制剂，属于人源化单克隆抗体，能阻断TNF-α和细胞表面TNF受体的结合，产生对抗 TNF-α活性的作用[22-24]。

有关临床研究发现，阿达木单抗可有效控制活动性AS患者的脊柱活动，持续缓解身体功能[25-26]。日本开展的一项真实世界研究，共纳入了403例AS患者，随访24周，结果显示，AS活动指数评分显著下降，在第12周和第24周时，有42.5%和49%的患者获得良好的疗效[27]。另有数据表明，接受阿达木单抗治疗的AS患者在3年内能够获得持续的临床缓解，且与逐渐恢复正常身体功能呈正相关[28]。国内最新的一项Meta分析结果也提示，TNF-α抑制剂对AS的治疗有良好的临床疗效及安全性[29]。

本研究中，通过监测阿达木单抗治疗前后AS合并葡萄膜炎患者的视力、眼部疼痛及畏光症状，晨僵时间，腰背痛VAS评分，BASDAI评分，ASDAS-CRP评分，CRP、ESR、NLR及PLR水平的变化，全面评估阿达木单抗的治疗效果，并对NLR、PLR和疾病活动度、CRP、血沉等进行相关性分析，结果显示，36例AS合并葡萄膜炎患者治疗前的基线数据与治疗后相比，眼部体征方面，最佳矫正视力显著提高，疼痛及畏光症状明显改善；临床指标方面，晨僵持续时间明显减少，腰背痛程度显著减轻，疾病活动度(BASDAI及ASDAS-CRP)明显降低；在血清炎性指标方面，与治疗前相比较，血清CRP水平、血沉、NLR及PLR水平均明显下降。以上结果提示阿达木单抗具有迅速缓解症状、控制血清炎症、减轻疾病活动的疗效。相关性方面，NLR与BASDAI、ASDAS、CRP、血沉均有显著相关性，为正相关；PLR与上述指标也呈正相关，提示NLR及PLR对AS合并葡萄膜炎患者的疾病活动情况有一定的评估价值。不良反应方面，3例患者出现了轻度的不良反应，对症处理后均恢复正常，无肿瘤、结核、感染等严重不良事件发生。

综上所述，应用阿达木单抗治疗AS合并葡萄膜炎患者，能够显著改善临床症状，控制疾病活动，降低血清炎性指标水平，从而延缓关节骨质破坏，进一步提高患者生活质量，具有良好的安全性，且NLR和PLR可作为AS病情评估的指标，为指导治疗和评价药物治疗效果奠定基础。