卡瑞利珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC患者的治疗效果

韩璐 厉锋

我国是肺癌的高发国家，常见的类型主要为非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC），虽然目前新的诊断技术及治疗技术得到了不断提高，但NSCLC 的早期诊断率仍较低，大部分病人诊断时已为晚期，无法通过手术治愈，只能选择有效的化疗方案进行治疗［1-2］。癌症患者普遍存在着免疫功能低下现象，化疗药物能进一步对细胞免疫功能造成破坏，从而导致患者抵抗力更低，不利于患者预后［3-4］。近年来，免疫疗法在肿瘤患者化疗过程中的作用也受到较多临床关注，具有稳定机体免疫内环境、提高疗效、延长生存期等优势［5］。卡瑞利珠单抗已被我国药品监督管理局批准上市，属于一种人源化抗程序性死亡受体（Programmed death receptor，PD-1），具有加强机体抗肿瘤免疫功能的作用［6］。因此，本研究旨在探讨卡瑞利珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC 患者的治疗效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2019年5月至2021年5月徐州市肿瘤医院接受化疗的80 例晚期NSCLC 患者进行研究。纳入标准：①经检查确诊为NSCLC，临床分期Ⅲ～Ⅳ期［7］；②美国东部肿瘤协作组（Eastern Oncology Collaborative Group，ECOG）［7］评分0～1 分，经评估预计生存期＞3 个月；③近3 个月内未使用过免疫增强剂、免疫抑制剂等药物；④化疗前血常规检查正常。排除标准：①伴有表皮生长因子受体、间变淋巴瘤激酶基因突变情况；②合并感染；③合并其他恶性肿瘤；④合并先天或者后天的细胞免疫功能障碍、免疫系统疾病；⑤合并严重肝、肾、心脑血管系统等疾病，无法耐受化疗治疗；⑥合并凝血功能障碍、严重贫血者；⑦经评估对研究药物有应用禁忌症；⑧精神障碍。依照随机数表法分为试验组与对照组，各40 例，两组一般资料情况见表1，两组基本资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已经由院伦理委员会批准。所有患者及家属均签署研究知情同意书。

表1 两组一般资料比较［n（%）,（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［n（%）,（±s）］

表1 两组一般资料比较［n（%）,（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［n（%）,（±s）］

组别性别χ2/t 值P 值年龄（岁）病理分期0.208 0.389 0.056 0.648 0.698 0.813临床分型男女ⅢⅣ腺癌其他0.5490.459 ECOG 评分（分）0.0560.813侵入性操作0.0540.816预防性使用抗生素0.2010.654吸烟0 1是否是否有无试验组（n=40）23（57.50）17（42.50）63.52±8.60 27（67.59）13（32.50）30（75.00）10（25.00）13（32.50）27（67.59）15（37.50）25（62.50）18（45.00）22（55.00）31（77.50）9（22.50）对照组（n=40）25（62.50）15（37.50）64.18±6.42 26（65.00）14（35.00）27（67.50）13（32.50）14（35.00）26（65.00）14（35.00）26（65.00）20（50.00）20（50.00）33（82.50）7（17.50）0.3130.576

1.2 方法

对照组采用培美曲塞（齐鲁制药有限公司生产，国药准字H20060672）联合顺铂（云南植物药业有限公司生产，国药准字H53021740）进行化疗，第1 天给予培美曲塞500 mg/m2静脉输注，第1～3 天给予顺铂25 mg/m2静脉输注治疗；试验组联合卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司生产，国药准字S20190027）进行治疗，仅第1 天给药，静脉注射200 mg。两组的化疗周期均为21 d，连续治疗3 个化疗周期。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

治疗3 个周期后评价疗效，完全缓解：病灶得到完全消失，持续时间＞4 周；部分缓解：病灶较治疗前缩小程度≥50%，持续时间＞4 周；疾病稳定：病灶较治疗前缩小程度＜50%，或者增大程度＜25%；疾病进展：病灶较治疗前出现≥25%的增加，或出现新病灶；统计疾病缓解率，为完全缓解、部分缓解之和［8］。

1.3.2 免疫功能

治疗前及治疗后，于无菌条件采集3 mL 外周血，添加人淋巴细胞分离液，置于1 500 r/min 的条件下离心处理，离心半径10 cm，提取中间层的细胞，加入对应的抗体，使用流式细胞仪（美国BD 公司，FACSCaliur 型）测量CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK）细胞的表达。

1.3.3 血液指标、炎症因子

治疗前及治疗后，采集清晨空腹静脉血6 mL，采用西门子全自动血细胞分析仪测量网织红细胞百分数（Reticulocyte percentage，Retic%）、血小板计数（Platelet count，PLT）、中性粒细胞数（Neutrophil count，Neu）的表达；并采用免疫荧光法对降钙素原（Calcitonin original，PCT）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）的表达进行测定，酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）的表达，试剂盒均购于武汉优尔生商贸有限公司。

1.4 统计学方法

应用SPSS 20.0 软件包进行统计学分析；计量资料以（）表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

试验组临床疗效总缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 两组细胞免疫功能比较

治疗后，两组细胞免疫功能指标和治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；试验组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK 细胞数量均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组细胞免疫功能比较（±s）Table 3 Comparison of cellular immune function between the two groups（±s）

表3 两组细胞免疫功能比较（±s）Table 3 Comparison of cellular immune function between the two groups（±s）

注：与本组治疗前对比，aP＜0.05。

组别试验组对照组t 值P 值n 40 40 CD3+（%）治疗前58.25±6.29 57.88±6.51 0.259 0.797治疗3 个周期后52.03±4.67a 48.62±4.14a 3.456 0.001 CD4+（%）治疗前36.47±4.85 36.60±4.63 0.123 0.903治疗3 个周期后30.26±4.14a 26.53±3.88a 4.158＜0.001 CD4+/CD8+治疗前1.32±0.21 1.35±0.20 0.654 0.515治疗3 个周期后1.18±0.20a 1.09±0.18a 2.115 0.038 NK（%）治疗前31.27±3.44 31.50±2.86 0.325 0.746治疗3 个周期后27.12±2.78a 25.64±2.30a 2.594 0.011

2.3 两组血液指标比较

治疗后，两组的Retic%、PLT、Neu 均低于治疗前；治疗后，试验组各指标结果均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组血液指标比较（±s）Table 4 Comparison of blood indexes between the two groups（±s）

表4 两组血液指标比较（±s）Table 4 Comparison of blood indexes between the two groups（±s）

注：与本组治疗前对比，aP＜0.05。

组别试验组对照组t 值P 值n 40 40 Retic%（%）治疗前0.63±0.07 0.62±0.10 0.518 0.606治疗3 个周期后0.42±0.07a 0.35±0.05a 5.147＜0.001 PLT（×109/L）治疗前174.23±26.17 171.05±27.83 0.526 0.600治疗3 个周期后151.42±16.16a 138.29±15.02a 3.764＜0.001 Neu（×109/L）治疗前3.42±0.56 3.50±0.51 0.668 0.506治疗3 个周期后2.87±0.30a 2.51±0.27a 5.641＜0.001

2.4 两组炎症因子指标比较

治疗后，两组的PCT、CRP、IL-6 均高于治疗前；治疗后，试验组各指标结果低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 两组炎症因子指标比较（±s）Table 5 Comparison of inflammatory factors between the two groups（±s）

表5 两组炎症因子指标比较（±s）Table 5 Comparison of inflammatory factors between the two groups（±s）

注：与本组治疗前对比，aP＜0.05。

组别试验组对照组t 值P 值n 40 40 PCT（μg/L）治疗前0.24±0.05 0.23±0.06 0.810 0.421治疗3 个周期后1.22±0.14a 1.68±0.26a 9.852＜0.001 CRP（mg/L）治疗前2.42±0.68 2.47±0.61 0.346 0.730治疗3 个周期后4.05±0.74a 6.22±1.30a 9.175＜0.001 IL-6（ng/L）治疗前12.83±2.51 13.02±2.26 0.356 0.723治疗3 个周期后20.82±3.17a 27.46±2.40a 10.562＜0.001

3 讨论

NSCLC 在肺癌中的比例占有80%左右，具有发病率高、病程短、患者预后差等特点，且通常难以早期及时的发现病灶，以至于较多患者在就诊时已错过了根治性手术的最佳时机，需接受化疗以延长总体生存期、提高患者的生活质量［9-10］。临床针对NSCLC 患者的治疗主要采取以铂类药物为基础的化疗方案，有助于抑制肿瘤进展，但有较多报道中也发现，化疗药物在杀伤肿瘤细胞期间，也容易对机体正常细胞产生毒性作用，致使机体抵抗力降低，而抵抗能力的降低也会导致机体更易于受到肿瘤细胞的侵袭，不利于患者病情的早期恢复，在一定程度上也增加了临床治疗难度［11］。

近年来，各类免疫制剂在肿瘤患者的治疗中也不断兴起，也有较多PD-1 药物获批应用于临床，并体现出疗效持久、不良反应少等特点［12］。卡瑞利珠单抗是我国自主研发的一种PD-1 药物，其作为PD-1阻断剂，给药后能够和人PD-1 受体相互结合，并对PD-1/PD-L1 通路进行阻断，从而产生一种肿瘤免疫治疗的基础，该药物目前也逐渐在一些恶性肿瘤患者中开展临床试验。有研究称，卡瑞利珠单抗联合化疗能明显提高胃癌患者的疗效，并积极提高生活质量［13］。Qin S 等［14］一项多中心、开放性试验中发现，晚期肝细胞癌应用卡瑞利珠单抗后，疾病客观缓解率较高，6 个月总生存率高达74.4%，体现出较好的抗肿瘤活性，同时在副反应反应也具有可控性。也有实验将卡瑞利珠单抗应用于晚期NSCLC 患者的治疗，研究显示近期的客观有效率、疾病控制率分别为50.0%、72.5%，证实疗效可靠［15］。

本研究结果发现，试验组的临床疗效总缓解率和对照组相比更高，结果和吴克林等［16］研究具有相似性。同时本研究也显示，两组患者治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 细胞数量、Retic%、PLT、Neu 均出现降低，而PCT、CRP、IL-6 升高，表明化疗对机体的免疫功能、血液系统等均会产生一定毒性作用，然而试验组上述指标的变化幅度较对照组相比更小，主要原因是由于，卡瑞利珠单抗可通过和PD-1 进行靶向结合，对PD-1 通路所介导的T 细胞免疫抑制效应起到阻断作用，重建免疫系统功能，同时在提高机体免疫功能后，能够加强机体抗病能力，从而提高机体的抗肿瘤功能，更好的对病情进展起到抑制作用。因此笔者建议，今后在NSCLC 患者化疗期间，可根据患者自身情况合理应用卡瑞利珠单抗配合化疗，有助于避免化疗所导致的免疫功能降低等情况，积极改善患者治疗结局。但本研究也有一些缺点，例如未观察长期应用卡瑞利珠单抗对患者生存期方面的影响等，也有待开展更高质量的试验。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC 患者的作用明显，能有效提高细胞免疫功能，改善血液指标及炎症因子的表达，临床应用价值高。