毒性弥漫性甲状腺肿患者IGF-1、UA及FGF-23与骨密度的关系

田勇 崔晓磊 侯卫东 李进 丁红霞

毒性弥漫性甲状腺肿（Graves disease，GD）是导致甲状腺功能亢进最常见的原因，也是器官特异性自身免疫性疾病，其在我国的发病率为0.25%～1.09%［1］。目前GD 的发病机制尚未明确。GD 患者骨密度降低，骨质疏松、骨折的发生率较高［2］。研究发现，GD 患者全身各个系统兴奋性增高和代谢亢进，血清尿酸（Uric acid，UA）水平过高会影响肾脏正常功能，不利于甲状腺激素代谢［3］。胰岛素样生长因子（Insulin like growth factor-1，IGF-1）及成纤维生长因子23（Fboblast growth factor 23，FGF-23）具有促细胞分化的作用，是调节维生素D 和磷代谢的重要调控因子［4］。最新研究指出，IGF-1 及FGF-23 可以由骨骼合成，与成骨细胞活性密切相关，参与骨重建［5］。本研究旨在探讨GD 患者IGF-1、UA 及FGF-23 与骨密度（Bone mineral density，BMD）的关联。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月至2021年5月在河南省平顶山市第一人民医院进行治疗的98 例GD 患者作为观察组。纳入标准：①甲状腺弥漫性肿大，部分病例可无甲状腺肿大，经触诊和B 超证实为GD［6］；②入院时生化检查结果显示血清甲状腺激素浓度升高；③临床甲亢症状和体征；④临床资料完整。排除标准：①高功能性甲状腺瘤、桥本甲状腺炎患者；②因合并急性/亚急性甲状腺炎等疾病所致的甲状腺功能亢进；③严重肝、肾功能疾病者、恶性肿瘤者或合并其它影响骨代谢疾病者；④纳入研究前一个月内使用过钙剂、糖皮质激素及维生素者。

选取同期本院102 例健康体检者设为对照组。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者已签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the twogroups［n（%），（±s）］

表1 两组一般资料比较［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general information between the twogroups［n（%），（±s）］

组别观察组对照组χ2/t 值P 值n 女98 102性别男31（31.63）32（31.37）0.012 0.968 67（68.37）70（68.63）年龄（岁）48.36±7.54 49.12±7.33 0.723 0.471 BMI（kg/m2）22.11±2.14 22.57±2.29 1.466 0.144

1.2 方法

1.2.1 IGF-1、UA 及FGF-23 水平检测方法

观察组于入院当天，对照组于体检当日清晨空腹抽取静脉血3 mL，无需抗凝，3 000 r/min 离心15 min（离心半径为10 cm），分离血清，-80℃保存待测，均在42 h 内完成检测。应用酶联免疫吸附法检测血清IGF-1、UA 及FGF-23，全自动生化仪（型号：LX20）及配套试剂盒采购自武汉贝茵莱生物科技有限公司。

1.2.2 BMD 检测方法

采用LumarProdigy 双能X 线骨密度仪（生产厂家：美国GE 公司；型号：DEXA）测量两组腰椎正位（L2～L4）的BMD（T）值。按照世界卫生组织推荐的诊断标准，与健康同性别T 值比较，T 值≥-1.0 SD 为骨量正常，T 值：-2.5 SD～-1.0 SD为骨量减少，T 值≤-2.5 SD 为骨质疏松［7］。根据T 值将观察组分为骨量正常组和骨量异常组（包括骨质疏松和骨量减少）两组。

1.3 统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件分析数据。计数资料以率n（%）表示，以χ2检验；计量资料以（）表示，组间比较以t检验；多组间比较采用F检验；采用Pearson直线相关分析IGF-1、UA 及FGF-23 水平浓度与BMD的相关性；以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组IGF-1、UA 及FGF-23 水平比较

观察组IGF-1、UA 及FGF-23 水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组IGF-1、UA 及FGF-23 水平比较（±s）Table 2 Comparison of the levels of IGF-1，UA and FGF-23 between the two groups（±s）

表2 两组IGF-1、UA 及FGF-23 水平比较（±s）Table 2 Comparison of the levels of IGF-1，UA and FGF-23 between the two groups（±s）

组别观察组对照组t 值P 值n 98 102 IGF-1（pg/mL）21.31±3.47 13.25±2.17 19.778＜0.001 μUA（μmol/L）421.25±49.75 331.12±33.19 26.740＜0.001 FGF-23（ng/L）539.56±50.14 428.69±37.45 17.763＜0.001

2.2 两组腰椎BMD 值比较

观察组BMD 值低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组腰椎BMD 值比较（±s）Table 3 Comparison of BMD values of lumbar spine between the two groups（±s）

表3 两组腰椎BMD 值比较（±s）Table 3 Comparison of BMD values of lumbar spine between the two groups（±s）

组别观察组对照组t 值P 值n 98 102 BMD（g/cm2）0.720±0.117 1.172±0.081 31.870＜0.001

2.3 不同BMD 值的GD 患者IGF-1、UA 及FGF-23水平比较

观察组根据T 值结果分为骨量正常组（63例）、骨量异常组（35 例）。骨量异常组IGF-1、UA及FGF-23 水平高于骨量正常组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 不同BMD 值的GD 患者IGF-1、UA 及FGF-23 水平比较（±s）Table 4 Comparison of IGF-1，UA and FGF-23 levels in GD patients with different BMD values（±s）

表4 不同BMD 值的GD 患者IGF-1、UA 及FGF-23 水平比较（±s）Table 4 Comparison of IGF-1，UA and FGF-23 levels in GD patients with different BMD values（±s）

组别骨量正常组骨量异常组t 值P 值n 63 35 IGF-1（pg/mL）18.56±2.89 26.26±3.59 11.574＜0.001 UA（μmol/L）389.59±46.11 453.04±56.30 6.025＜0.001 FGF-23（ng/L）511.47±46.13 590.12±57.36 7.403＜0.001

2.4 IGF-1、UA 及FGF-23 水平与BMD 值的相关性

IGF-1、UA 及FGF-23 水平与BMD 值呈负相关（r=-0.789，P=0.035；r=-0.814，P=0.017；r=-0.825，P=0.014）。

3 讨论

GD 是内分泌科常见疾病，因患者血清甲状腺激素水平高，会加速骨转换，增加破骨细胞活性，导致骨量异常［8］。近年研究证实GD 可引起患者BMD 值改变，患者骨密度降低，骨折发生的风险较高［9］。对GD 的早期诊断、预防及治疗日益引起临床学者的关注。

IGF-1 是一种由70 个氨基酸组成的单链多肽，主要在肝脏合成，其作为生长激素的介导因子，对细胞的正常生长和发育、骨骼再建、神经生长等发挥重要的作用［10］。有文献报道，IGF-1 参与甲状腺疾病的发病，其受体表达于多种免疫细胞表面，干扰免疫功能，并能影响成骨细胞活性，调节骨代谢［11］。相关文献指出，GD 可能通过UA 代谢而影响骨、矿物质代谢，GD患者发生高UA症的风险较大［12］。FGF-23通过增加巨噬细胞以及诱导巨噬细胞中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），参与GD 发病。有学者通过大鼠实验发现，FGF-23 与骨密度存在关联［13］。本研究结果提示IGF-1、UA、FGF-23 在GD 疾病发生的过程中发挥作用。BMD 值是目前临床用于诊断骨质疏松、预测骨质疏松性骨折风险的最佳定量指标［14］。本研究结果发现：观察组BMD 水平低于对照组，与Wang 等学者［15］所得结果相符，可以看出GD 对腰椎BMD 存在明显影响。

IGF-1 具有免疫调节作用，能促进甲状腺细胞的增生与分化，并通过自分泌或旁分泌调节骨发育及成骨细胞代谢［16］。姜含芳等人［17］指出，血清中高浓度的甲状腺激素能促进嘌呤核苷酸转化，另外，甲状腺激素会抑制肾小管排泄UA，从而使UA 水平增高，而高UA 直接损伤骨骼血管的内皮功能，导致骨形成减少，骨量丢失。FGF-23 被指定为成纤维细胞生长因子家族中最后一员，由251 个氨基酸残基组成，FGF-23 水平与甲状腺疾病相关［18］。进一步Pearson 直线相关分析显示：IGF-1、UA 及FGF-23 水平与BMD 值呈负相关，与既往文献结果相符［19］。考虑其中原因可能：IGF-1 对促成骨细胞作用不足，致使其无法抵抗由于GD 缺乏而引起的骨丢失，从而导致BMD 值的下降；IGF-1 水平增高会引起急性炎症反复发作，骨骼的机械刺激减弱，直接抑制成骨细胞生成，从而影响BMD 水平；FGF-23 作为参与骨细胞代谢过程的关键因子之一，会刺激骨细胞增殖，促进骨吸收，导致GD 患者BMD 逐渐下降。

综上所述，GD 患者伴有不同的IGF-1、UA、FGF-23 水平紊乱，IGF-1、UA、FGF-23 与GD 患者BMD 值呈负相关，临床可通过加强检测三项指标水平，以预防、治疗GD。