针灸改善胰岛α细胞功能研究进展*

袁润萍，江勇

1 蚌埠医学院 安徽蚌埠 233030

2 蚌埠医学院第一附属医院 安徽蚌埠 233000

2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是常见的糖尿病形式，占全球糖尿病人口的90%～95%[1]，具有非常高的致残率、致死率[2]。T2DM主要由于胰岛β细胞功能异常引起的胰岛素相对缺乏和靶器官中的胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）。胰岛α细胞功能障碍在胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗中扮演着重要的角色。但迄今为止还是缺乏对胰岛α细胞的功能变化的研究[3-5]。大量研究表明，针灸可以有效地预防和控制T2DM的发展及其并发症[6]。不仅可以降低高血糖症，改善胰岛素抵抗，还可以减少降糖药的用量并避免严重的副作用。本文将从胰岛α细胞的功能、胰岛α、β细胞与糖尿病的关系、以及针灸改善胰岛α细胞的机制等几个方面进行综述。

胰岛α细胞的功能

胰岛α细胞又称胰岛A细胞、A2细胞、α2细胞及甲细胞。胰岛的中心是胰岛β细胞，胰岛α细胞主要分布在周边部，少数分布在外分泌部的中、小导管以及胰泡细胞之间，约占胰岛的20%[7]。胰岛α细胞的主要作用是分泌胰高血糖素，以及分泌少量的胰升血糖素样肽-1（GLP-1）。胰高血糖素是主要的升糖激素。可确保人体在禁食条件下不会处于低血糖状态。胰岛α细胞还可分泌G-蛋白等小分子，小鼠胰腺的免疫电镜显示，胰岛α细胞分泌颗粒中有胶质原纤维酸性蛋白的表达，它可能与胰高血糖素的分泌有关[8]。胰岛α细胞还可以调节胆碱能神经元的功能[9]。贾彦等[9]通过使用降糖灵破坏胰岛α细胞观察大肠平滑肌肌电的变化，发现当胰岛α细胞被破坏，小肠内的乙酰胆碱激素减少，胆碱能神经元功能处于低下的水平，说明乙酰胆碱神经元功能还受胰岛α细胞的调节。此外，胰腺α细胞超微结构在糖耐量出现下降时，可表现为分泌颗粒空晕变小、粗内质网明显扩张等改变[10]。

胰高血糖素的病理生理作用

胰高血糖素是由29个氨基酸共同组成的直链多肽，主要作用于肝细胞和脂肪细胞。胰高血糖素的作用途径主要通过cAMP-PK系统，通过激活肝细胞的磷酸化酶和脂肪酶，加速糖原分解和糖异生以及通过多种机制以协同方式减少糖原生成和糖酵解来促进肝脏葡萄糖输出，并生成游离脂肪酸。过量的游离脂肪酸可导致三磷酸腺苷（ATP）在呼吸链氧化过程中合成障碍，从而使胰岛β细胞膜上的ATP依赖的主动转运机制无法正常运行，胰岛β细胞的生理功能也随之丧失[11]。另外，胰高血糖素可通过负反馈促进胰岛素和胰岛生长抑素分泌。当胰高血糖素异常分泌增多，可降低胰岛α细胞对血糖的敏感性，胰高血糖素持续升高，从而出现高血糖症状[12]。胰高血糖素异常后会使人体出现免疫紊乱的现象。其也会导致胰岛β细胞分泌的胰岛素减少。血清中的胰高血糖素水平过高还会导致胰岛β细胞膜的局部氧化应激损伤，从而导致细胞凋亡。

胰岛α、β细胞与糖尿病的关系

胰岛α、β细胞的联合作用在T2DM的发生发展中扮演重要的角色，两者通过缝隙连接携带不同的信息相互作用 。关于人体中的血糖异常，“双重激素”理论认为[13-14]，血糖平衡异常是由于内部胰岛素产生不足和胰高血糖素分泌异常的共同作用引起。主要由以下两点原因：首先，胰岛β细胞的功能降低，胰岛素分泌减少，肝脏中的葡萄糖生成受到抑制。其次，当胰腺α细胞的功能得到改善。从而分泌过量的胰高血糖素，胰高血糖素可促进机体将肝脏中的氨基酸、脂肪酸等转化为糖原或葡萄糖。胰腺α、β细胞的联合作用导致T2DM患者血糖升高。胰岛α、β细胞不同的比例和空间分布对胰岛素分泌的影响更大。最佳比例、空间分布可以增加胰岛素分泌，从而更好地控制血液中的血糖[15，39]。李柯等[16]通过分析胰岛α、β细胞对血糖波动的影响，得出胰高血糖素与C肽比值的的持续增高对血糖影响更大，且持续升高的血糖并不能抑制胰高血糖素的增高，表明两者相互作用导致糖尿病的发生发展。

针灸改善胰岛α细胞机制

1 针灸降低胰高血糖素

对于T2DM患者，高胰高血糖素和空腹血糖水平具有很大的相关性[17-18]。50%的T2DM患者血糖升高都是由胰高血糖素引起的[19]。针刺可以预防体内代偿引起的高胰岛素血症。针灸治疗糖尿病的机理表明，针灸能够直接刺激神经系统和胃肠道功能，延缓胃排空速度，降低患者的总食物量，保护胰岛功能，增加胰岛素敏感性。改善胰岛素抵抗以及调节相关激素的水平，如：胰岛素、胰高血糖素等[20]。王小娟等[18]研究发现控制体内胰高血糖素水平能够改善T2DM的胰岛素抵抗指数以及提高胰岛素受体敏感指数。曾志勇等[21]发现针刺胃脘下俞穴后，其神经冲动到达胰腺内脏感觉和运动的低级中枢，通过对迷走神经的兴奋、交感神经的抑制，可使胰高血糖素和血糖含量均降低。曾志勇等[22]通过单独针刺糖尿病家兔胃脘下俞穴发现，可减少血液中胰高血糖素的含量。此外，研究表明，足三里穴对胃脘下俞穴有明显的协同作用。针刺“胃脘下俞穴”配合“足三里”穴，可以明显降低胰高血糖素[21]。在何玲等[23]研究发现，针刺肝胆经原合穴比传统的三焦辨证更能降低血清中胰高血糖素的含量。表明胰腺与肝胆经脉有着密切的关系。

2 针灸调节GLP-1

胰高血糖素样肽-l（GLP-1）是一种肠降血糖素，具有多种抗糖尿病活性的特点。主要由人类肠道的L细胞产生，少量由胰岛α细胞产生。GLP-1可以刺激葡萄糖-依赖性胰岛素的分泌，促进胰岛β细胞的增殖，降低胰高血糖素、抑制食欲、促进胃内容物的排空放慢等效果[24]。GLP-1还可通过作用于胰岛α细胞表面的生长抑素受体，从而抑制胰高血糖素的分泌[25-26]。GLP-1的分泌由神经和内分泌两方面调节。针灸可以对人体神经和内分泌系统产生有效的刺激作用，从而促进患者胰岛细胞进行自我修复[27]。强黎明等[28]使用电针治疗功能性消化不良患者以及检测血清中GLP-1的含量，发现电针可以增加血清中GLP-1的含量。电针治疗“胃脘下俞穴”可以上调胰腺GLP-1的表达，并通过GLP-1和PDX-1之间的途径提高PDX-1蛋白的表达，促进胰脏细胞的增殖。最终实现血糖的降低[29]。张文奎等[30]通过比较针刺、皮内针两种不同针刺方法对2型糖尿病GLP-1的作用效果，发现两者均能改善T2DM大鼠GLP-1的分泌。

3 针灸改善胰岛素抵抗

当T2DM患者处于胰岛素抵抗状态，较高的血浆胰岛素浓度不能将胰高血糖素抑制在正常范围，则表明胰岛α细胞存在胰岛素抵抗[31]。此时，胰岛细胞对葡萄糖的敏感性降低，即在高血糖时血浆胰高血糖素的下降减弱、在低血糖时上升又减弱时，葡萄糖对胰高血糖素分泌的抑制能力就会丧失。针灸可以改善胰岛α细胞异常出血的胰岛素抵抗以及提高胰岛素敏感指数。陈倩倩等[32]表明，针灸改善胰岛素抵抗即可通过中枢调节基因转录信号也可通过外周作用骨骼肌、肝脏、脂肪细胞改善胰岛素抵抗。Zhao等[33]采用提、刺、旋等手法对双侧肺俞、脾俞、胃俞、肾俞、足三里、三阴交进行针灸治疗，发现针刺可诱导糖尿病前期患者体重减轻，减弱胰岛素抵抗和瘦素抵抗，上调可溶性瘦素受体含量，对糖尿病前期的治疗具有积极作用。刘妍等[26]研究发现，针灸治疗可以降低胰岛素非依赖性糖尿病老鼠的血糖，通过增加多巴胺、酪氨酸、去甲肾上腺素水平以及降低5-羟基吲哚乙酸和5-羟色胺的水平，控制食物摄入，减轻体重，减少脂肪量，从而提高胰岛素敏感指数，改善IR。张月等[34]对T2DM大鼠单侧足三里进行低频电针疗法，发现糖尿病大鼠血糖值下降以及胰岛素敏感度提高、胰岛β细胞的形态发生变化。沈颖洁等[35]研究发现针刺足三里、三阴交、太溪穴可调节胰岛素敏感性以及脂代谢紊乱。针灸可能是治疗T2DM改善胰岛素抵抗、降低血糖和增加胰岛素敏感的机制之一。

小 结

针灸治疗T2DM有效，已被世界卫生组织认可并受到推荐[20，36-37]，目前，大多数报道的是针灸改善胰岛β细胞的作用机制和效果，而忽略了针灸胰岛α细胞在改善血糖方面的作用。且关于针灸改善胰岛α细胞作用机制的报道少之又少。胰岛α、β细胞与糖尿病之间的关系密不可分、紧密联系。针灸改善胰岛α细胞可能是从降低胰高血糖素、增加胰岛素敏感性、调节GLP-1有关。近年来，胰岛α、β细胞与炎症因子的关系，以及炎症因子与胰岛α细胞功能之间的研究也需要我们去探讨[38]。这也是针灸治疗糖尿病的一个潜在机制，未来，我们可以通过从针灸改善胰岛α细胞功能这方面进行研究，从而丰富针灸治疗T2DM理论依据和揭示针刺治疗T2DM新机制，对于中医药走向世界，对全社会健康服务均有重大意义。