左甲状腺素治疗妊娠期亚临床甲状腺功能减退症的疗效观察

何 昆，李 静，郭 华，修 晨

（1.河北省邢台市第三医院内分泌科，邢台 054000；2.河北省邢台市第三医院新生儿科，邢台 054000；3.河北省邢台市第三医院妇科，邢台 054000）

亚临床甲状腺功能减退症（以下简称“亚临床甲减”）是妊娠期常见内分泌系统疾病，患者几乎无明显临床症状，多表现为促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）分泌升高，叶酸（folic acid，FA）降低，而游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）及游离四碘甲状腺原氨酸（free tetraiodothyronine，FT4）无明显异常，部分患者可能存在血脂代谢紊乱、心肺功能下降的现象[1-2]。亚临床甲减可增加胎盘早剥、流产、早产及妊娠高血压等不良妊娠结局，影响子代远期智力水平[3-4]。因此，针对妊娠期亚临床甲减孕妇给予积极治疗对于改善妊娠结局具有重要意义。左甲状腺素是治疗妊期亚临床甲减的首选替代药物，该药通过与T3受体的结合，抑制TSH的过度分泌，改善机体代谢能力，达到治疗亚临床甲减的作用[5]。本研究旨在探讨左甲状腺素对妊娠期亚临床甲减孕妇的妊娠结局、甲状腺激素、心肺功能及血脂代谢水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2018年5月至2019年4月收治的妊娠期亚临床甲减孕妇50例为研究对象（研究组）。纳入标准：符合《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[6]中亚临床甲减相关诊断标准，TSH≥3.00 mIU·L-1，首胎、单胎孕妇，无家族遗传病史，无精神疾病或既往精神疾病史，研究经本院伦理委员会批准同意，患者及其家属均知情并签署同意书。排除标准：1）合并感染性疾病、其他甲状腺疾病、恶性肿瘤；2）近期补充碘制剂或使用过激素、免疫抑制剂类药物；3）合并心肺疾病，有严重肝肾功能异常，半年内有心梗、心绞痛及心衰病史等。终止或退出标准：1）由于各种原因导致中途退出者；2）治疗期间出现严重不良反应者；3）依从性差者。50例孕妇中，年龄21～39岁，平均年龄（28.06±6.14）岁；孕周22～35周，平均孕周（27.66±2.54）周；体质量指数（BMI）：（24.29±2.32）kg·m-2。另选择我院同期甲状腺功能正常的首胎、单胎孕妇50例作为对照组，年龄21～37岁，平均年龄（27.12±5.78）岁；孕周22～35周，平均孕周（27.16±2.49）周；BMI（23.88±2.15）kg·m-2。两组孕妇年龄、孕周及BMI比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

研究组给予口服左旋甲状腺素钠片（Merck－KGaADarmstadt，批准文号：H20140052，规格：50 μg）治疗，根据孕妇TSH水平确定给予剂量，TSH≥8.00 mIU·L-1时，初始剂量为75 μg·d-1；TSH＜8.00 mIU·L-1时，初始剂量为50 μg·d-1，甲状腺自身抗体检测为阳性者增加剂量25 μg·d-1，治疗后TSH为（0.27～3.8）mIU·L-1时，即达到治疗目的，给予维持剂量直至妊娠结束。对照组给予相同剂量的安慰剂（植物淀粉胶囊，湖南尔康制药，生产批号：20180411）进行干预。

1.3 观察指标

采集治疗前后两组孕妇清晨空腹外周静脉血3～5 mL于无菌管中，以3 000 r·min-1的离心速度离心15 min后（离心半径12 cm）取上层血清，-20℃下保存待用。（1）采用电化学发光法检测血清TSH、FT3、FT4浓度，采用核素放射免疫法检测FA浓度，采用美国贝克曼700型全自动生化分析仪检测。（2）采用国产科曼STAR8000E型多功能监护仪监测孕妇体循环阻力指数（systemic vascula resistance index，SVRI）、肺循环阻力指数（pulmonary vascula resistance index，PVRI）及左心室每搏做功指数（left ventricular stroke work index，LVSWI）。（3）采用酶法检测孕妇三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）浓度，仪器为美国Varioskan LUX酶标仪。本研究所有试剂盒均由上海恒远生物科技公司提供。（4）记录两组孕妇妊娠结局。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 21.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以频数（%）表示，组间比较采用卡方检验或校正卡方检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血清甲状腺素及FA浓度比较

研究组治疗前TSH高于对照组，FA低于对照组（P均＜0.05）；与同组治疗前比较，治疗后TSH降低，FA升高（P均＜0.05）；两组治疗后TSH、FT3、FT4、FA水平差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 两组治疗前后血清甲状腺素及FA浓度比较（±s）

表1 两组治疗前后血清甲状腺素及FA浓度比较（±s）

组别 n 时间 TSH/（mIU·L-1） FT3/（pmol·L-1） FT4/（pmol·L-1） FA/（ng·mL-1）对照组 50 治疗前 2.49±0.46 4.33±0.78 15.45±3.12 12.18±1.75治疗后 t值 P值 2.51±0.48 4.41±0.80 15.50±3.24 12.20±1.77 0.213 0.506 0.078 0.057 0.931 0.614 0.938 0.955研究组 50 治疗前 7.78±1.67 4.48±0.79 15.73±3.35 9.23±1.65治疗后 2.57±0.51 4.54±0.82 15.86±3.48 12.12±1.84 t值 21.100 0.373 0.082 8.269 P值 ＜0.001 0.710 0.907 ＜0.001 t治疗前组间 21.590 0.341 0.433 8.673 P治疗前组间 ＜0.001 0.955 0.666 ＜0.001

2.2 两组治疗前后心肺功能指标比较

研究组治疗前SVRI、PVRI、LVSWI均低于对照组（P均＜0.05）；治疗后SVRI、PVRI、LVSWI均较同组治疗前升高（P均＜0.05）；两组治疗后SVRI、PVRI、LVSWI差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表2。

表2 两组治疗前后心肺功能指标比较（±s）

表2 两组治疗前后心肺功能指标比较（±s）

组别 n 时间 SVRI/［dyne·（s·cm5·cm2）-1］PVRI/［dyne·（s·cm5·cm2）-1］LVSWI/［g·（m-1·m2）-1］对照组 50 治疗前 2 085.56±271.16 221.23±50.35 51.45±5.67治疗后 2 151.24±265.58 216.07±43.44 50.78±5.53 t值 1.231 0.221 0.536 0.598 P值 0.593 0.551研究组 50 治疗前 1 936.75±267.81 198.35±40.37 46.12±4.36治疗后 2 079.67±282.45 214.42±46.58 49.87±5.45 t值 2.604 2.011 3.799 P值 0.010 0.046 ＜0.001 t治疗前组间 2.769 2.540 5.269 P治疗前组间 0.008 0.013 ＜0.001

2.3 两组治疗前后脂质代谢比较

研究组治疗前TG、TC、LDL-C均高于对照组，HDL-C低于对照组（P均＜0.05）；与同组治疗前比较，治疗后TG、TC、LDL-C均降低，HDL-C升高（P均＜0.05）；两组治疗后TG、TC、LDL-C、HDLC差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表3。

表3 两组治疗前后脂质代谢比较（±s，mmol·L-1）

表3 两组治疗前后脂质代谢比较（±s，mmol·L-1）

组别 n 时间 TG TC LDL-C HDL-C对照组 50 治疗前 1.29±0.29 3.43±0.88 2.11±0.43 1.15±0.15治疗后 值 值 1.27±0.31 3.47±0.79 2.09±0.45 1.16±0.14 t0.333 0.239 0.227 0.345 P0.740 0.811 0.821 0.731研究组 50 治疗前 1.44±0.35 5.77±0.79 3.07±0.78 1.05±0.15治疗后 1.30±0.28 3.56±0.81 2.13±0.56 1.14±0.16 t值 2.134 13.810 6.922 2.903 P值 0.036 ＜0.001 ＜0.001 0.005 t治疗前组间 2.022 13.990 7.621 3.333 P治疗前组间 0.045 ＜0.001 ＜0.001 0.002

2.4 两组孕妇妊娠结局比较

两组先兆流产、早产、产后出血、巨大儿及低出生体重儿发生率比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表4。

表4 两组孕妇妊娠结局比较［例（%）］

3 讨论

亚临床甲减的病因多与自身免疫性甲状腺炎、碘过量或过低、抗甲状腺药物所致甲状腺损伤等有关[7]。由于孕妇妊娠期间血容量及肾小球滤过率增加，碘锐特清除率升高，导致血清碘浓度降低，同时，孕妇妊娠期间为满足胎儿的生长发育，母体对甲状腺激素的需求量大大增加，甲状腺组织往往由于过度代谢而出现代偿性肥大，进而易导致孕妇出现亚临床甲减[8-9]。相关报道显示，我国每年妊娠期亚临床甲减发生率为2.0%～6.0%，且近年来有升高的趋势[10]。孕妇甲状腺功能是否正常对妊娠结局、胎儿的身体及脑部发育具有重要的影响。有研究[11]表明，与正常甲状腺功能孕妇相比，亚临床甲减孕妇发生胎盘早剥、先兆流产、早产及新生儿窒息等并发症概率显著升高，而未干预的亚临床甲减进展为临床甲减的风险较高。因此，对于妊娠期亚临床甲减孕妇应给予积极干预，对促进胎儿发育及改善母婴结局具有重要意义。

左旋甲状腺素钠是一种人工合成的应用于先天性及其他各种原因引起的甲减的长期替代治疗药物，具有与甲状腺素同等的功效，其作用机制是该药物经口服吸收后与体内T3受体结合，从而刺激全身组织产生兴奋性，通过提高机体脂质及肾上腺代谢能力，调节机体蛋白酶的合成和酶活性，从而抑制TSH过度分泌，起到治愈疾病的作用[12]。赵亚[13]研究表明，妊娠期亚临床甲减应用左旋甲状腺素钠治疗可显著改善孕妇甲状腺功能及妊娠结局。本研究结果显示，研究组治疗前TSH高于对照组，FA低于对照组；治疗后TSH降低，FA升高，且与对照组比较差异均无统计学意义，与张誉洋等[14]相关报道一致。本研究结果提示，患者经左旋甲状腺素钠治疗后，TSH、FA均恢复到正常水平。同时，两组孕妇妊娠结局的比较结果显示，两组先兆流产、早产、产后出血等发生率相当。这与左旋甲状腺素钠改善了孕妇甲状腺功能存在密切关系。

研究[15]表明，甲减可对心血管及呼吸系统产生一定影响。甲状腺激素具有增加心率和心肌收缩功能的作用，经左甲状腺素治疗后的亚临床甲减患者心脏收缩时间间隙明显增加，其收缩时间与TSH呈正相关[16]。LVSWI反映心功能状况，而SVRI、PVRI分别反映体循环及肺循环血管状况。本研究中，研究组患者治疗早期SVRI、PVRI、LVSWI均低于对照组，治疗后上述指标恢复到与对照组相当水平，结果提示，左旋甲状腺素钠对妊娠期亚临床甲减孕妇心肺功能具有改善作用。其原因可能与左旋甲状腺素钠调节TSH减低，从而有助于改善心肺功能有关[17]。甲状腺素可通过调节LDL受体影响脂质代谢，而脂质代谢异常是妊娠心脏病的独立危险因素之一[18]。有报道显示，多数亚临床甲减患者存在血清TG、TC、LDL-C升高、HDL-C降低的现象，对于此类患者，临床上建议考虑给予甲状腺素替代治疗[19]。本研究结果显示，研究组治疗后TG、TC、LDL-C及HDL-C均恢复到与正常对照组相当的水平，提示左旋甲状腺素钠可起到调节妊娠期亚临床甲减孕妇脂质代谢水平的作用。

综上所述，左旋甲状腺素钠可有效降低妊娠期甲减孕妇血清TSH水平，促进FA分泌，改善心肺功能及脂质代谢水平，临床疗效满意，具有重要的临床应用价值。