子宫内膜异位症的西药治疗

陈玉凤，刘 晨，楚光华，田燕妮

（1.西安医学院，陕西 西安 710021；2.西北妇女儿童医院妇二科，陕西 西安 710061）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是指子宫内膜组织出现在宫腔内膜覆盖以外的部位。EMs 具体发病机制不明，但目前认为EMs 是一种与遗传、免疫、炎症有关的干细胞性、类肿瘤性的激素依赖性疾病。其发病率高，病理类型多样且极具侵袭性、复发性[1]，主要症状表现为疼痛、包块。40%～50%的EMs 患者同时合并不孕，严重影响患者的生活质量。近年来，随着人流及宫腹腔内手术操作增多，EMs 发病率也呈逐年上升趋势。目前治疗方法为手术治疗和药物治疗，但术后1年内有一半的女性出现原有症状[2]。因此，如何选择治疗方式，避免重复手术和降低EMs 复发率仍为目前治疗EMs的棘手问题。本文就目前国内外治疗EMs的药物进行综述，旨在为临床用药提供参考。

1 激素类药物

激素类药物主要包括口服避孕药（COC）、孕激素、选择性孕激素受体调节剂（selective progesterone receptor mudulator，SPRM）、睾酮类衍生物、促性腺激素释放激素（GnRH）。

1.1 COC 与孕激素 COC 与孕激素两者作用机制均是通过降低垂体激素水平，进而达到促进异位病灶萎缩的目的，是我国EMs 共识一线推荐药物。有学者发现[3，4]，长期应用COC 不但可以延缓EMs 术后病灶复发，还可以有效降低疼痛的复发，尤其适合青少年EMs 患者的管理。与COC 相比，第四代混合孕激素地诺孕素具有卓越的抗炎、抗血管生成、抗增生的药理作用[5]，能够有效抑制异位病灶的发生与发展。国外大量临床数据及研究表明，地诺孕素治疗EMs 效果与亮丙瑞林[6]、曲普瑞林[7]、布舍瑞林[8]等药物类似，却没有促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）类药物引起的低雌激素水平症状[9]，也没有孕三烯酮、达那唑的雄激素样不良反应。目前孕激素已跻身为国际指南与共识用于EMs 管理的一线药物。

1.2 SPRM 孕激素抵抗是EMs 发病的又一重要环节，机制尚未明了[10]。在动物模型中，SPRM 在组织缺乏孕激素与有孕激素的情况时，可选择性的表现出弱孕激素效应与弱的拮抗孕激素的特性[11]。其可选择性的抑制局部病灶增生，而不降低全身雌激素的水平，减轻了相关副作用。常见的SPRM 类药物有米非司酮、醋酸乌利司他（UPA）和Asoprisnil。米非司酮治疗EMs 临床疗效肯定，其作用机制主要是通过调控SOCS-3、Bcl-2/Bax 等这些靶点的表达发挥作用[12]，但长期用药其疗效及安全性有待证实。UPA在欧洲一些国家已经上市，一些个案报道显示该药对肝、肾功能产生一定影响，因此用药期间应密切监测并评估患者肝肾功能。另外，有研究发现长期使用SPRM 会使子宫内膜只受单一雌激素影响而无孕激素拮抗，从而造成子宫内膜发生一种良性的、非增生性的特异组织学改变，即SPRM 相关性的子宫内膜改变（PAEC）。目前虽认为这种改变是良性、可逆的[13]，但仍需进一步的临床试验研究以确定其疗效及不良反应。

1.3 睾酮类衍生物 睾酮类药物因其雄激素样不良反应，不作为治疗EMs的优先选择。目前临床此类药物常用的有孕三烯酮与达那唑，二者均可抑制卵巢激素合成，达到假绝经效果。因后者对肝脏功能影响较大，所以使用人群受限。但李晖等[14]研究发现，达那唑阴道置入或肛门给药，与口服给药相比，运用达那唑栓阴道或肛门治疗措施，对症状及体征的改善情况较口服治疗更为可观，这为该药的给药方式提供了新的选择。

1.4 GnRH

1.4.1 GnRH-a GnRH 是下丘脑分泌并释放至垂体门脉系统的短效肽，负责调节黄体生成素（LH）与卵泡刺激素（FSH）。GnRH-a 为合成的十肽类化合物，与GnRH 受体有较强的亲和力与活性，使体内GnRH 受体过多消耗，产生降调节作用，从而降低卵巢激素水平，被称为“药物性卵巢切除”[15]。其强大的卵巢抑制能力所带来的副作用为其无法回避的低雌激素水平产生的“绝经样”症状。研究发现，通过激素反添加可缓解此类症状，延长用药时间，但反添加时机亦有争议。总之，GnRH-a 作为标准治疗药物，建议一般使用疗程不超过半年[16]。

1.4.2 促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）GnRH-ant 为一种新兴的EMs 治疗药物，与GnRH-a作用机制相似，均可通过竞争性结合GnRH 受体而达到抑制雌激素产生的作用。但不同的是GnRH-ant无GnRH-a的“点火效应”，即初次应用GnRH-a时，会一过性的促进垂体分泌卵泡刺激素和黄体生成素。恶拉戈利（Elagolix）是一种短效口服非肽类GnRH-ant，对卵巢激素抑制能力随给药剂量而增加，即呈剂量依赖性，而且停药后对激素的抑制作用逆转迅速[17]。已有研究表明[18]，恶拉戈利治疗EMs 可引起轻度或中度的不良反应，表现为为潮热、头痛和胃肠道反应，目前尚未有严重不良反应报告。从2018年美国正式批准Elagolix（商品名:Orilissa）上市，再到目前在日本上市的瑞卢戈利（Relugolix），GnRH-ant 在EMs的治疗效果令人期待，但其疗效及安全性仍需进行更多、更可靠的临床研究去进一步求证。

2 非激素类药物

非激素类药物包括非甾体抗炎药（NSAIDS）、芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）、抗氧化剂、抗血管生成药物及免疫调节剂。

2.1 NSAIDS 作为治疗EMs的传统一线药物，NSAIDS 通过抑制环氧化酶来减少前列腺素的合成，进而达到降低EMs 患者疼痛的目的。其仅可缓解患者的疼痛，却不能控制病情进展。但由于NSAIDS 不影响卵泡成熟和排卵，因此对于近期有生育需求的患者，可首选考虑使用NSAIDS 减轻症状[19]。

2.2 AI 芳香化酶作为雌激素合成的限速酶，广泛分布于女性卵巢、乳腺等组织中，尤其在异位子宫内膜中过多表达。AI 能特异地抑制芳香化酶活性，显著降低异位内膜组织的雌激素水平，从而达到治疗EMs的作用[20]。由于AI 主要抑制卵巢以外的组织雌激素的生成，因此适用于绝经期EMs 患者。绝经前女性卵巢中芳香化酶底物浓度比较高，芳香化酶大量存在于卵巢等高雌激素水平的组织中，可与垂体分泌的FSH、LH 相互反馈；当单独应用AI 治疗绝经前妇女时，抑制芳香化酶活性的能力会降低[21]。目前认为，AI 须与GnRH-a、孕激素、COC 等药物联合应用，才能防止其与LH 和FSH 产生反馈作用，从而减少超排卵、卵巢囊肿等副反应，达到有效的治疗效果。研究发现[22]，即使在LH、FSH 浓度负反馈调节的情况下，新一代AI 药物阿那托唑仍可有效抑制芳香化酶的活性，这意味着其可用于绝经前和绝经后EMs 患者的治疗。目前所知AI的不良反应和并发症多与其引起的低雌激素状态有关。研究发现[23]，AI与卵巢激素抑制剂联合用药，可减少绝经前EMs 患者副反应，延长给药时间。但还需要更多的试验来验证这些给药方法的疗效。

2.3 抗氧化剂 氧化应激与EMs的发生和发展密切相关[24]。抗氧化剂是一类可有效阻止或减缓脂类、蛋白质、DNA 等易氧化分子氧化的物质。国外一些学者通过建立EMs 大鼠模型，发现橙花叔醇和橙皮素[25]、维生素C（Vc）[26]、右泛醇（dexpanthenol，Dxp）[27]、白藜芦醇[28]、褪黑素[29]等抗氧化剂，分别可以从抗氧化物质和氧化物质水平、异位内膜组织体积、炎症因子水平、新血管形成和细胞凋亡等方面降低EMs 模型大鼠体内的氧化物质水平，或提高EMs 模型大鼠氧化应激状态。这些研究结果提示抗氧化剂对于EMs 可能有一定的拮抗作用，这为EMs的治疗提供了新思路，但目前该方面的研究仍较少，而且其确切的疗效和相关作用机制还有待进一步的证实。

2.4 抗血管生成药物 异位病灶中新血管生成是EMs 重要的发病环节，因此抗血管生成药可作为治疗EMs的另一突破口。研究发现，血管内皮生长因子（VEGF）在异位病灶的新生血管生成中发挥着至关重要的作用[30]，而高浓度他汀类药物能有效抑制新生血管的生成，该抗血管生成作用与减少VEGF的释放和增加内皮细胞凋亡有关[31]。其他具有抗血管生成的药物还包括生长因子抑制剂、内源性血管生成抑制剂、环氧合酶2、多巴胺激动剂、过氧化物酶体增殖活化受体激动剂等，这些药物在动物实验中显示出有诱导EMs 病灶消退的作用。然而，其治疗有效性仍缺乏临床证据。因此，可进一步开展相关的实验和临床研究以评估药物不同剂量和给药途径对EMs的影响。如果成功，抗血管生成药将是未来治疗EMs的重要组成部分。

2.5 免疫调节剂 免疫调节剂是免疫治疗的活性剂。作为免疫调节剂的一员，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）能够诱导异位和正常的子宫内膜增殖[32]，因此TNFα 也可作为EMS 治疗的突破口。依那西普（Etanercept）是一种由人重组可溶性TNF2 受体与Fc 抗体亚基偶联构成的融合蛋白，可通过降低血清VEGF、TNF-α 和白细胞介素6（IL-6）的水平而有效降低大鼠异位病灶的体积和组织病理学评分[33]。有国外学者发现[34]，在治疗由手术导致EMs的鼠模型中，长期应用人干扰素-α2b组子宫内膜异位种植面积较安慰剂组明显减少。在应用洛索立宾、脂氧素、雷帕霉素和己酮可可碱等其它免疫调节剂时也观察到类似的减少子宫内膜异位种植的面积的药理作用。

3 总结

目前EMs 仍是不可根治，只能通过手术、药物达到症状缓解与长期控制疾病。且临床上现有治疗EMs的药物用药期间均面临着各种药物不良反应及停药复发的问题。近年来国内外学者从神经、免疫、内分泌等各个方向入手研究EMs 产生及发展的机制，从而能更精确、靶向的调整用药。在EMs 动物模型中，一些药物已经展现出其较好的治疗作用。未来EMs的药物治疗手段将会取得更大的进步。