前庭型偏头痛发病机制的研究进展

张宇杰 马兆鑫 陈婷婷 张茹

(同济大学附属东方医院耳鼻咽喉头颈外科 上海 200120)

前庭型偏头痛[1](vestibular migraine，VM；又称为偏头痛性眩晕)是偏头痛的特殊表现类型，是一种反复发作性的眩晕疾病，发病时可出现眩晕、头部运动诱发的头晕伴眼震、视觉引发的眩晕伴视物模糊等临床表现，同时可伴有头痛、畏光、畏声、视觉先兆等偏头痛相关症状，患者既往多有偏头痛史或偏头痛家族史[2]。既往研究[3]由于诊断标准的不统一及研究人群的差异，发病率有所差异，VM约占耳鼻喉科门诊的4.2%～29.3%，约占眩晕专病门诊的6%～25.1%，约占头痛门诊的9%～11.9%。在一项大规模的两阶段人群研究中，根据VM的诊断标准筛选疑似与确诊患者并进行专科电话随访发现VM在一般人群中的患病率约为1%。VM可以发生在任何年龄阶段[4]，中年为发病高峰，具有女性倾向性，男女之比为1.5∶5[5]。Sohn[3]报道VM患病率高达29.3%，但人们对这一疾病的认知仍然不够充分，在临床上经常出现误诊、漏诊。2012年国际头痛协会(IHS)和国际神经耳科协会(Barany-Society)共同颁布了关于VM的诊断标准，提高了该病的确诊率。尽管近年来VM的诊断和治疗取得了一定的进展，但其病理生理学机制仍不明确，有待进一步的研究以及更深入的探索。

1 发病机制

目前关于VM的发病机制学说较多。VM发作间期的临床研究表明，该病与中枢前庭的功能紊乱有较大关联，但外周前庭是否参与该疾病的发生、发展尚不明确。目前对VM发病机制的研究主要集中在以下几个方面。

1.1 三叉神经血管系统 既往研究发现三叉神经血管系统(trigeminovascular system，TVS)内神经活动的改变在偏头痛的发生、发展中起到重要作用，但其与VM的关系尚不明确。三叉神经提供大脑基底节和脑膜血管的密集感觉神经，三叉神经核与对侧丘脑相连，后者又向颞、顶叶，岛状和扣带回皮质区域发出投射；同时前庭核和TVS与中缝背核、导水管周围灰质和下丘脑等伤害性脑干中枢相连。这些相互联系可以调节TVS和前庭系统内的神经活动，是激活偏头痛的一种机制[6]。此外前庭核还接受来自蓝斑的去甲肾上腺素能神经元和中缝背核的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)神经元传入支配，在偏头痛发作期间激活前庭核、三叉神经核可能会引起前庭症状[5]。可见激活TVS会在偏头痛发作时引起前庭症状。

Vass等[7]研究表明，电刺激白化红目豚鼠三叉神经节及其纤维，不仅可以激活颅内血管的内皮细胞、肥大细胞并促使其释放血管活性因子、炎性反应因子及神经致敏递质脱粒，还会引起耳蜗瞬时血管舒张和脑血流量(cerebral blood flow，CBF)的变化，从而导致基底节、小脑前下动脉血浆蛋白渗出。这种有害刺激通过三叉神经纤维传递到中枢神经系统的神经刺激是导致偏头痛的原因。Corti器和听神经上的强效血管扩张剂，如P物质(substance P，SP)，神经激肽A(NKA)和降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)，在由三叉神经节纤维支配的耳蜗和前庭的血管系统内高表达[4]。在神经激活过程中，与释放血管舒张肽方式类似，CGRP 、SP和NKA可能通过偏头痛的三叉神经血管途径分泌和激活，并可能通过神经和血管作用引起VM[8-9]。

1.2 遗传与基因 早在1995年芬兰学者Honkasalo的一项研究统计，偏头痛的遗传率为34%～51%，不同类型的偏头痛之间有所差异，另一项Mulder等开展的多中心临床研究得出了同样的结论—遗传因素在偏头痛发病中有着重要作用[10]。既往有研究表明VM呈现出家族聚集趋势，其遗传模式多为常染色体显性遗传，且具有中至高度的外显率[11]。VM与一些阵发性发作性眩晕的家族性偏头痛综合征(例如家族性偏瘫性偏头痛、阵发性共济失调II型、家族性偏头痛伴发作性眩晕伴有原发性震颤、家族性偏头痛伴双侧前庭病变)之间存在重叠临床表现。这些家族性综合征的基本发病机制是钙离子通道基因CACNA1A突变，编码电压的α-1-α亚基成分—门控钙离子通道具有常染色体显性遗传。尽管这些遗传性家族性偏头痛综合征不多见，但它们可以为研究VM的发病机制提供可能的动物模型和方向[9]。

近来，全基因组关联研究已将瞬时受体电位褪黑素8(TRPM8)确定为常见偏头痛的易感基因之一，Ren等[12]通过对TRPM8通道的动物实验研究发现，激活此通道可有效抑制成年小鼠由脑膜刺激诱发的伤害行为。Oh等[13]从一个韩国连续3代患有VM的家庭中招募了6人(4人患病，2人未患病)，进行了全外显子组测序以寻找候选基因，发现TRPM7是VM的新型候选基因，TRPM7突变改变了细胞内Ca2+和Mg2+的动态平衡可能有助于VM的发展。

Oh等[14]在一个韩国家系中，发现lq23 上ATP1A2基因的错义变异与偏头痛相关的遗传性感音神经性听力损失的新表型有关。Bahmad等[15]在研究10例患有VM的家庭成员时，也证明他们是自成体系的主导遗传模式。使用全基因组连锁分析和随后进行的精细定位，发现在rs244895和D5S2073标志之间的染色体5q35中存在一个位置映射。在另一项研究[16]中，对 4个偏头痛和前庭病变的家系进行了全基因组扫描后发现，他们在标志物D6S1556的染色体6q上有潜在联系。5-HTR6是5-HT中的一个受体，该基因位于染色体的1p36-p35上，可以编码G蛋白偶联受体家族，在前额皮质、尾状核等组织表达。Wu等[17]研究指出5-HTR6 rs770963777(C/T)位点的多态性与VM的发病有关。5-HTR6的基因突变可以导致前庭和疼痛传送通路整合的异常化，由此引发VM。

1.3 皮质扩散抑制学说 根据Pietrobon等[18]2003年的报道，神经生物学家普遍认为皮质扩散抑制(cortical spreading depression，CSD)是先兆性偏头痛的神经生理基础。当前研究显示偏头痛取决于神经支配脑膜及其大血管的三叉神经痛觉感受器的激活和敏化。在CSD期间，除了可引起跨膜离子梯度的破坏，释放谷氨酸和其他神经递质外，还会释放一氧化氮、花生四烯酸和5-HT等有害性疼痛物质。神经炎症假说表明这些物质可能激活三叉神经感受器。Unekawa等[19]通过与野生型小鼠相比，Atp1a2缺陷小鼠的杂合子诱导CSD的阈值较低，CSD的传播速度较快，脑电图抑制显著。谷氨酸是CSD的诱因之一，并促进其传播。CSD的发生和传播似乎取决于兴奋性物质(如钾和谷氨酸)的浓度，并随时间变化，还取决于激发的浓度阈值、释放速率、去除率和有效扩散常数。故CSD是伴有先兆的偏头痛，是短暂性眩晕发作患者VM发病机制的一部分，如果它到达位于后岛叶和颞顶叶交界处，则可导致前庭症状[3]。近来的研究表明丘脑在突发性和发作期间的眩晕阶段起着处理异常信息的作用。Russo等[20]通过磁共振功能成像(FMRI)研究也清楚地显示了刺激VM患者的前庭期间有异常的丘脑激活现象。

1.4 神经递质 一些神经递质如CGRP、5-HT、去甲肾上腺素和多巴胺参与VM的发病机制，通过调节中枢和外周前庭神经的活性起作用[3]，近期研究主要集中于CGRP与5-HT在VM发病机制中的作用。

近年来实验研究发现，CGRP是大脑中一种重要且广泛的神经调节递质，在中枢和外周神经系统高表达，是导致VM发作的级联反应中必不可少的一种神经递质。CGRP除了介导血管扩张外，还可以调节中枢和外周前庭神经元的活性。这种神经调节作用可能是这种神经肽在偏头痛中的中心作用。单侧偏头痛发作时单侧神经递质释放紊乱可引发单侧前庭失衡，继而出现自发旋转性眩晕；双侧神经递质释放紊乱造成前庭兴奋性改变可引起静态失衡，导致出现如位置性眩晕和步态紊乱等前庭症状[4]。Zhang等[21]在慢性偏头痛(chronic migraine，CM)大鼠模型中，发现前庭功能障碍与痛觉过敏的发展相吻合。在临床前CM模型中，前庭核神经元敏化，并且CM后CGRP的下调可以改善前庭功能障碍，抑制神经元激活并降低前庭核中的CGRP表达。

5-HT在中枢神经系统可以与不同的受体结合，以影响CGRP的释放，调节脑膜血管的收缩和舒张，由此发挥不同的痛觉调节作用。Balaban[22]在灵长类动物前庭神经节和螺旋神经节细胞中发现5-HT受体的分布，表明内耳离子稳态机制参与了VM的前庭症状。近来有研究指出，5-HT的异常可以影响VM的发生和发展。Kiling等[23]通过记录电极刺激细胞外膜，发现5-HT在偏头痛传入神经末梢引起了持久的Na+通道阻滞剂TTX敏感度放电。5-HT在一部分三叉神经元中引起快速膜电流和Ca2+瞬变。它增强了脑膜末端的伤害性刺激，增加了细胞内Ca2+的含量，触发三叉神经节神经元和卫星细胞，也诱发释放CGRP。此外，Drummond[24]提出5-HT合成减少会加剧畏光和其他偏头痛症状，因此导致偏头痛的发病。

1.5 中枢信号整合异常 VM是由前庭通路和偏头痛发病神经网络通路相互作用所致。前庭通路走行于前庭神经核、脑桥(前庭神经核以上的部位)、中脑(Cajal 间质核水平)、皮质水平(经胼胝体)。偏头痛发病神经网络通路，包括三叉神经节、三叉神经核、髓质调节区、脑桥、腹外侧导水管周围灰质、下丘脑和丘脑，这些结构与前庭神经核有结构或功能上的联系。Ho 等[25]将偏头痛传导通路的概念从严格的血管调节和疼痛感知的三叉神经通路扩展到包括诱发触发进程及预兆症状的通路结构，并提出偏头痛通路结构中的外部触发因素是外周前庭感觉器官和前庭神经传递到髓质和脑桥的信息。前庭神经核与其他脑干结构(如臂旁核、中缝背核和蓝斑轨迹)之间的相互联系可能有助于调节三叉神经血管反射和疼痛通路的敏感度。正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)和FMRI显示偏头痛发作时，中缝背核和中脑导水管周围灰质都受到了刺激影响[26]。有研究[27]通过电刺激、冷热水试验等前庭刺激方法，发现处理前庭信息涉及多个皮质区域，主要包括岛叶、颞上回、颞顶皮质、额上回、中央前回、前扣带回、海马、枕叶以及基底神经节。Balaban[22]认为合并病变的平衡障碍和偏头痛可以理解为前庭和疼痛信息经前庭和偏头痛通路处理后的累加效应。

1.6 离子通道 离子通道缺陷是涉及中枢前庭和外周前庭系统的另一种机制，是导致前庭偏头痛的发病机制[9]。Kruit等[28]的研究结果显示内耳和大脑的离子通道缺陷可导致内淋巴积水和中枢前庭功能障碍。Akerman等[29]进行的动物实验表明，离子通道可以调节硬脑膜三叉神经传入中继处的信息传递，为这一学说再次提供佐证。Cao等[30]在偏头痛大鼠模型中，使用电刺激大鼠上矢状窦周围硬脑膜，发现小型三叉神经节神经元中的A型K+电流减少，小型神经病理性痛大鼠背根神经节神经元(IB4)亚型中的三叉神经节神经元中的P/Q型以及T型Ca2+电流增加，说明电刺激可以诱导神经元过度兴奋，致偏头痛的发生和发展。

神经元电压门控钙离子通道[31](CaV2.1)位于整个哺乳动物大脑的突触前末端和树突状细胞膜中，在所有与偏头痛和偏头痛疼痛的发病机制有关的脑结构中都有表达，包括参与伤害性中枢控制的大脑皮质、三叉神经节和脑干核团。CaV2.1通道在激活中枢神经系统突触的动作电位，诱发释放神经递质中起着重要作用，即有助于调节CGRP从硬脑膜释放至三叉神经节和三叉神经脊束核，从而避免产生中枢和外周致敏作用[32]。在许多中枢突触中，P/Q型，N型和R型Ca2+通道协同控制神经递质的释放，其中P/Q型Ca2+通道在VM中具有许多潜在作用。阻断P/Q型Ca2+通道，能够减弱电刺激诱导的大鼠神经源性硬脑膜血管舒张。

Karson等[33]发现酸感应离子通道(acid-sensing ion channels，ASIC)是离子通道的一族，由4个成员组成，即ASIC1～4。这些通道对pH值的变化很敏感，在整个中枢和外周神经系统中均有表达。ASIC在介导硬脑膜传入神经活动中具有明显作用，当将低pH值直接应用于清醒动物的硬脑膜时，它们会表现出与头痛相关的行为。在外周系统产生炎症后，ASIC1a在脊髓背角神经元中表达增加，拮抗该通道减少了啮齿类动物的疼痛相关行为。

越来越多的研究[34-35]将瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)通道关联到偏头痛。TRP通道是主要在细胞膜上表达的一族阳离子通道，可分为6个家族：TRPA、TRPC、TRPM、TRPP、TRPL和TRPV。这些通道可能促成许多不同的生理过程，从热敏和疼痛到内质网中Ca2+水平的调节，激活TRP通道还可促进CGRP从感觉神经末梢释放。Benemei等[36]研究发现它们表达在脑膜伤害感受器上，其对各种内源性和外源性刺激的应答可导致偏头痛发作。Huang等[6]提出伤害性TRP由特定的物理化学刺激激活，触发神经元的异常兴奋性，可能导致VM 发作。

1.7 免疫炎症学说 促炎分子，例如人单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和IL-1受体拮抗剂，可能在与慢性偏头痛和发作性偏头痛相关的中枢致敏中起作用。当偏头痛发作时，血浆基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase-3，MMP-3)、MMP-9水平明显升高，对斑块的形成和不稳定具有保护作用[37]。此外，还有对T辅助淋巴细胞的活化和促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，IL-6，IL-1β，IL-2，IL-4，IL-10和干扰素-γ(interferon-γ，IFN-γ)的水平升高致偏头痛的报道。另一方面，脑干和小脑的炎症反应会引发前庭症状，如头晕或眩晕；IFN-γ基因或下游信号通路的多态性可能与脑干炎症和眩晕有关[38]。

Lombardo等[39]通过建立小鼠偏头痛模型也发现了促炎细胞因子和抗炎细胞因子的基因表达增强，特别是在CSD后，IL-1受体拮抗剂出现过表达，可能起调节炎症反应的作用。以上报道表明，免疫炎症反应与中枢神经系统之间存在密切联系。这些细胞因子及其受体存在于不同的大脑位置，从而实现了免疫系统和中枢神经系统之间的双向通信。

1.8 其他 雌激素戒断是激素敏感度偏头痛亚组中公认的偏头痛触发因素。Park等[9]认为雌激素可以通过对激素的调节来影响小脑前庭系统，进而引起VM。

2 总结和展望

VM由于其高患病率影响着全球数百万人的工作与生活，但临床工作中存在较多的漏诊和误诊，且没有有效的诊断和治疗手段，为社会和家庭带来巨大的经济负担。作为神经科学和耳鼻喉科学的交叉新兴领域，该疾病越来越受到学者的重视。VM在遗传、基因、离子通道、免疫炎症等基础研究方面获得一定的进展，但对其外周和中枢的神经网络交互作用机制还有很多并不明确。脑功能影像学、前庭外周和中枢电生理、分子遗传生物学的进一步研究将能够逐步明确这一复杂神经网络结构的通路、相互作用关系及关键作用位点，以期对VM进行精确的定性和定位诊断。从而为临床确诊和治疗该疾病提供更多的依据和方向。