肺类癌诊断与治疗进展

赵志芳(综述)，王园园，陈 刚(审校)

(河北医科大学第三医院呼吸内科，河北 石家庄 050051)

肺部神经内分泌肿瘤(pulmonary neuroendocrine tumors,pNETs)属于肿瘤的一个亚型，根据恶性度分级，可分为肺类癌(pulmonary carcinoid tumors，PCs)、肺大细胞神经内分泌癌(large-cell neuroendocrine carcinomas,LCNECs)与小细胞肺癌(small-cell lung cancers,SCLCs)[1]。PCs起源于支气管肺黏膜的神经内分泌细胞，大约占肺部肿瘤的1%～2%。根据有丝分裂计数及坏死情况，PCs分为典型类癌(typical carcinoid，TC)与不典型类癌(atypical carcinoid，AC)。并且近年呈现增加趋势，从以往的每年0.19/10万升至0.58/10万，每10年平均增长29%[2]，这与目前的组织学及影像学的发展密切相关。其5年生存率为89.8%：TC 93.2%，AC 70.7%[2]。发病率女性是男性的2倍多，发病时的平均年龄要早于其他肺癌，该类型尤其在儿童及青少年多见[3]。除此之外，吸烟是PCs的高危致病因素，尤其是AC。TC大约有10%的概率出现远处转移，而AC大约20%的概率出现远处转移[4]，其中纵隔淋巴结、骨骼、肝及皮肤等为常见的转移部位。肿瘤细胞沿间隙转移(spread through air space,STAS)是近年来被报道的一种新的肺癌转移方式，出现了STAS的肺癌患者其预后欠佳。在TC中STAS表达率48%，而AC为88%[5]。

1 PCs的临床表现

临床表现与肿瘤的部位有关，中央型PCs居多，可表现为咳嗽、气短、胸痛、咯血和反复感染。周围型PCs占少数，一般无明显症状，常常是无意中被发现。部分患者有类癌综合征的表现，类癌综合征是因为肿瘤细胞分泌5-羟色胺、激肽类、组胺等生物学活性因子,引起哮喘、皮肤潮红、血流动力学不稳、心悸、胃肠道症状等；Cushing综合征是类癌引起的第二类综合征，因为促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)的异位分泌所引起[6]；第三类综合征是由于抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)的不恰当分泌，可导致体内水分潴留，尿钠排出增加,进而引起稀释性低钠血症等临床表现的综合征；还有一种综合征是因为促黑素(melanocyte stimulating hormone,MSH)的不恰当分泌[7]；另有一篇研究报道巨大PCs患者生长激素分泌增多，表现为巨人症，手术后，生长激素恢复正常[8]。具有分泌功能的PCs为功能性PCs，而没有分泌功能的PCs为非功能性PCs。

2 PCs的诊断

PCs的诊断和分期与常见肺癌有着相同的原则。初步借助胸部增强CT。根据肿瘤生长位置可分为周围型和中央型，中央型类癌比较多见，以TC为主，可表现为肺门肿块或结节，部分伴有阻塞性肺炎或者肺不张。而周围型以AC为主，影像学表现为类圆形或圆形的结节或肿块，边界清楚。部分患者影像学上有钙化，呈偏心性或弥漫性，形状大小不一。在鉴别TC与AC方面，PET-CT发挥重要作用，SUVmax在AC中明显高于TC的水平[9]。大多数PCs表达生长抑素受体(somatostatin receptor,SSTR)，借助于同位素标记SSTR类似物，进而使其显影。目前推荐应用68Ga-DOTA生长抑素类似物，因其具有更高的敏感度，尤其对骨转移的判别[10]。

针对中央型病变，可行支气管镜下活检。周围型病变，可行经皮肺穿刺活检、超声小探头引导下经支气管镜肺活检或借助于电磁导航支气管镜等技术，均可显著提高疾病的诊断率。类癌的诊断主要靠病理，TC与AC最大的组织学不同是有丝分裂计数与坏死的情况[11]：TC核分裂象<2个/2 mm2，缺少坏死；AC核分裂象增长到2～10个/2 mm2，可见坏死，呈点状或斑点状；小细胞肺癌或大细胞神经内分泌癌核分裂象>10个/2 mm2。区别AC和TC的组织病理特点总结如下：①核分裂象增加；②核浆比增高；③细胞多形性增加；④细胞结构更加紊乱；⑤出现点状或斑点状的坏死。穿刺小标本鉴别AC与TC较困难，可以借助免疫组化。如：嗜铬粒素A(chromogranin A,CgA)、突触素(synaptophysin,Syn)、CD56及Ki-67等。目前发现Ki-67标记指数对鉴别AC与TC有重要作用，尤其是受挤压的穿刺组织，AC与TC易误诊为小细胞肺癌。2015年WHO分类中关于Ki-67做了详细说明，PCs的Ki-67≤20%，SCLCs的Ki-67≥50%；Pelosi等[12]再次将TC与AC的Ki-67表达进行了细化，TC的Ki-67≤5%，AC的Ki-67为5%～20%。另有研究发现地中海贫血伴精神发育迟滞综合征基因(α-thalassemia mental retardation X-linked,ATRX)是染色质重塑蛋白SWI/SNF2家族的成员,其表达的缺失与癌症密切相关。ATRX表达的缺失在AC中比TC更常见，并且与肿瘤的侵袭性和生存期的缩短有关[13]。

3 PCs的治疗

3.1早期局限型患者 因为PCs属于高分化低级别肿瘤，预后较好，早期以手术为主[14-15]。手术治疗的目标是尽可能的切除肿瘤病灶并且保留有功能的肺组织。研究发现，手术切除后的TC患者5年生存率可达90%～95%，10年生存率约80%[16]；对于AC，手术后5年生存率约为70%，10年生存率约为50%[17]。常用的手术方式包括肺叶楔形切除术、肺段、肺叶或全肺叶切除术等。TC属于低度恶性肿瘤，淋巴结转移机会少，为尽可能保护肺功能，建议采用亚肺叶切除术。对于恶性程度高于TC的AC来说，其可能存在潜在的淋巴管或肺内转移病灶，肺叶切除术的效果要优于亚肺叶切除术。

由于缺乏大量的数据支持，关于PCs术后辅助治疗仍存在争议。如果存在淋巴结的转移，建议术后联合放疗或化疗[18]。美国的国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南建议针对Ⅱ～Ⅲ期的AC进行术后辅助化疗，对于TC的术后辅助化疗作用尚不明确[19]；欧洲的神经内分泌肿瘤协会(European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS)指南建议对于合并淋巴结转移的AC进行术后辅助化疗[10]。

关于术后复发的因素，有报道提出距离切缘小于1 cm的AC预后较差[17]。大多数PC患者为局限期，高分化，长生存，TC的预后明显优于AC。研究发现缩短术后患者生存期的因素如下：非典型的组织学类型、肿瘤的大小(>3.7 cm)、肿瘤分期、淋巴结的侵犯。其他的因素，例如手术时的性别、年龄、Ki-67指数对于术后患者生存期的评估作用不大[20]。PCs的术后复查，至少1年评估局部及常见转移部位，如纵膈、肝、腹部淋巴结、肺、骨、皮肤、脑等。若未进行完全切除，分期较晚，随访的间隔及检查的项目要进行个体化评估，若肿瘤负荷高或有特殊症状，常规影像学检查应在3、6个月时进行，然后每12个月进行一次[10]。

3.2不可手术切除或晚期患者 不可手术切除或晚期PCs患者的主要治疗目的是缓解患者的症状，抑制肿瘤的生长，改善其生活质量，进而延长患者的生存期。由于PCs发病率低，缺乏针对晚期PCs患者的大样本的研究。目前的治疗方法多基于小样本量单中心研究。尽管PCs属于高分化低级别生物学活性相对惰性的肿瘤，但仍需要临床医生密切随访。目前常用的治疗策略包括生长抑素类似物(somatostatin analogs，SSAs)、化学治疗、靶向治疗、放疗、肽受体介导的放射性核素治疗(peptide receptor radionuclide therapy,PPRT)及免疫治疗等。

3.2.1SSAs SSAs可作用于生长抑素受体，进而阻断其释放多肽类及有机胺，从而减轻患者的症状。如奥曲肽、兰瑞肽、帕瑞肽，用于控制类癌综合征所引起的症状，可以有效控制类癌综合征引起的脸红、腹痛、腹泻、心悸等，预防发生类癌危象。该药物的不良反应较轻，最常见不良反应为胆囊结石。美国已经批准奥曲肽用于治疗合并类癌综合征的PCs患者。欧洲批准奥曲肽和兰瑞肽用于PCs患者的治疗。已有研究证实奥曲肽不仅能改善PCs患者的症状，还具有抗肿瘤增殖活性，可以延长患者的无进展生存期(progress free survival,PFS)。一项回归性研究证明，单独应用生长抑素类似物可以控制进展期PCs患者的病情，表现出良好的抗肿瘤活性，中位无进展生存期可达17.4个月[21]。诸多指南推荐SSAs作为晚期PCs患者的一线治疗用药，尤其针对低Ki-67、SSTR表达阳性的患者[10]。

3.2.2化学治疗 PCs对传统化疗并不敏感，目前缺少标准的化疗方案。一般来讲，化疗可使PCs患者获得不足30%的缓解率，同时10%的患者会产生不低于3～4级的毒副作用。常用的化疗药物主要是依托泊苷、铂类、紫杉醇、多西他赛等，目前针对其他治疗失败的AC患者，多推荐应用化疗[22]。NCCN指南推荐在无其他治疗可选的情况下，可行细胞毒性药物化疗，并且推荐依托泊苷联合顺铂作为治疗晚期AC的首选治疗方案[19]。

3.2.3靶向治疗

3.2.3.1酪氨酸激酶抑制剂 通过PCs的NGS检测发现，错义突变占81.48%，缺失突变占7.4%，移码突变、剪接供体位点突变、无意义突变各占3.7%[1]。其中，受体酪氨酸激酶KIT、ERBB4、MET和胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)出现频率较高，大约在33.3%的患者中存在。这些基因突变提示受体酪氨酸激酶作为多种信号通路的细胞表面受体，在细胞生长、增殖、凋亡中发挥重要的作用[23]。同时，这些基因突变可作为分子靶向治疗的重要靶点，如伊马替尼及舒尼替尼等酪氨酸抑制剂。虽然这些高表达的基因突变被证实，但是这些基因的改变是否启动并促进PCs的进展尚不明确，以及针对这些靶点的靶向治疗是否有效尚不可知。将来还需要大样本的基因系列研究，观察肿瘤启动的潜在基因，针对这些基因的靶向治疗可能是这种少见疾病的非常有前途的治疗策略。

3.2.3.2干扰素 干扰素是由宿主细胞产生和释放的一组信号蛋白，可以通过抑制肿瘤细胞的增殖进而控制肿瘤生长。在一项前瞻性的临床试验中，比较了干扰素、兰瑞肽以及两药联合在抗肿瘤增殖方面的效果，发现3组的结果基本一致，差异无统计学意义，间接证明了干扰素与兰瑞肽在抗肿瘤增殖上具有相似的效果[24]。Granberg等[25]研究发现，针对转移性PCs患者，应用干扰素，可以有效缓解症状，但是控制肿瘤的有效率仅有15%，由于其样本量较少，仅有38例，仍需大样本的研究进一步证实，关于其作用于人体的机制及效果还有待进一步的研究。

3.2.3.3哺乳动物型雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂 mTOR可调节细胞代谢、细胞生长及增殖。研究证实mTOR信号通路在多数PCs中高表达，靶向mTOR通路的抑制剂依维莫司可提高患者的PFS。一项3期随机试验RADIANT-2临床研究中[26]，针对伴类癌综合征的低中级别的肺神经内分泌肿瘤，患者随机入组依维莫司/奥曲肽与安慰剂/奥曲肽，结果显示依维莫司/奥曲肽组中位PFS为13.63个月，安慰剂/奥曲肽组为5.59个月。RADIANT-2的结果分析提示依维莫司联合奥曲肽与安慰剂联合奥曲肽组相比，中位PFS提高了1.4倍，显示出依维莫司联合奥曲肽可使患者获益。一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验RADIANT-4研究中[27]，患者随机入组依维莫司或安慰剂组，结果显示依维莫司组中位PFS为11个月，远高于安慰剂的3.9个月，应用依维莫司使疾病进展或死亡风险降低50%，提示依维莫司可使患者获益。同时该研究发现依维莫司的不良反应是少见的，临床可见的不良反应包含口腔炎、腹泻、感染、贫血、疲乏及高血糖。目前依维莫司被ENETS推荐作为PCs的一线治疗药物，同时也是唯一的经美国的食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于无手术机会晚期PCs患者的治疗药物。

3.2.3.4抗血管生成药物 PCs是一种高度血管化的实体肿瘤。常表达血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受体、血小板衍生生长因子等，所以抗血管生成药物用于治疗PCs备受关注。目前临床常用的抗血管药物包括贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素(恩度)、安罗替尼、阿帕替尼等。一项治疗晚期类癌的Ⅱ期临床试验，对比奥曲肽+贝伐珠单抗与奥曲肽+干扰素，与干扰素组相比，贝伐珠单抗组明显延长了PFS[28]，该研究是药物联合效果，尚不足以证明单药贝伐珠单抗针对PCs的效果。关于抗血管生成药物在PCs患者治疗方面的机制及效果还有待于进一步的研究及证实。

3.2.4放疗 PCs对放疗反应总体有效率较低。目前普遍认为，术后病理证实手术切缘阳性时，放疗可作为术后的辅助治疗；如果手术切缘达到了完全切除时，但病理发现淋巴结阳性时，研究认为术后辅助放疗可能使AC患者获益，降低局部复发可能，但并不推荐用于TC患者[29]。鉴于PCs较少发生脑转移，指南推荐对PCs患者不进行预防性全脑放疗[10]。立体定向体部放疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)技术可提高PCs患者的疾病控制率及生存时间[30]。

3.2.5PRRT 放射性核素标记的SSAs结合PCs细胞表面过表达的SSTR，具有杀伤性的放射性核素向肿瘤细胞内传送，使放射性核素在肿瘤细胞中维持比较高的浓度。PRRT是一种特殊的定向放疗，其中最常见的联合核素为177Lu与90Y。研究发现PRRT可使PCs患者明显获益，且177Lu-DOTATATE单独或与90Y-DOTATC联合应用的临床效果优于90Y-DOTATC单独治疗[31]。依维莫司是一种mTOR抑制剂，除对抗肿瘤有效外，还有放射增敏效果。澳大利亚的一项I期临床试验中，发现依维莫司联合177Lu标记的奥曲肽治疗效果更优[32]。虽然目前PRRT还不是PCs的一线治疗方案，但PRRT的分子靶向的定向治疗方案为PCs治疗提供了新的发展方向，也为PCs患者创造了机会。

3.2.6免疫治疗 很多研究已经证实免疫系统在识别和消除肿瘤细胞方面发挥重要作用。CD8+T细胞胞膜可表达程序性死亡受体1(programmed death protein-1，PD-1)，肿瘤细胞和抗原提呈细胞胞膜可表达程序性死亡受体-配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)，PD-1与PD-L1相互作用可抑制肿瘤微环境的抗肿瘤免疫应答[33]。因此通过阻断PD-1/PD-L1通路治疗恶性肿瘤已成为一种有前景的治疗策略。目前针对抗PD-1/PD-L1等免疫检查点药物在PCs患者的安全性及有效性的临床研究报道甚少，仍需进一步大样本的研究。天津医科大学总医院李明彪等[34]检测了20例PCs患者标本的PD-1及PD-L1的表达，研究发现PD-1在PCs患者组织中的阳性表达率为40%，而PD-L1的阳性表达率为45%。并且，在PCs患者吸烟人群中，PD-1的阳性表达率高达63.64%，而不吸烟的患者仅为11.11%，吸烟人群的PD-1的表达远远高于不吸烟的患者。该结果表明PD-1和PD-L1的阳性表达与PCs的发生可能有一定的相关性。提示应用抗PD-1和PD-L1抗体的免疫治疗对于PD-1和PD-L1表达阳性的PCs患者可能获益[34]。另外一项168例PCs患者的回顾性研究[35]发现PD-1的阳性表达率为40%，PD-L1的阳性表达率为7%，并且发现PD-L1的阳性表达与淋巴结的转移密切相关，PD-1、PD-L1的表达及CD8+T细胞的密度与生存率无明显相关性。在血液恶性肿瘤中进行的嵌合抗原受体T细胞疗法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy,CAR-T)，也在尝试开始肺癌的临床研究，但是实体瘤的治疗与血液肿瘤是不同的，目前实体瘤的T细胞疗法还在初试阶段，不过，随着对肿瘤特异性抗原的不断深入研究，未来的细胞疗法更加精准，期待能为更多的患者带来好消息。

4 结语与展望

由于PCs发病率低，进展缓慢，手术切除仍是PCs的首选治疗方式，所以早期PCs的诊断至关重要。不可手术切除或晚期PCs患者的治疗方案包括SSAs、化学治疗、靶向治疗、放疗、PPRT的放射性核素治疗、免疫治疗等。PCs的预后优于其他类型的原发性肺癌。医疗水平的进步为PCs患者提供了更多的治疗模式，联合治疗的效果较单一治疗模式更优。目前关于PCs的研究相对较少，针对其分子靶点及免疫治疗尚需进一步临床研究，随着基因组学的研究进展，将来对PCs的治疗策略会有更好地发展。