PRDM14基因与大肠癌关系之探索

吴淋玲

桂林医学院附属医院消化内科 广西 桂林 541001

1.前言

大肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，每年大肠癌的发病率和死亡率均居全部恶性肿瘤的前三位，同时是全球第四大死因[1]。在过去几十年里，许多国家的大肠癌发病率都有所上升，预计在未来几十年会继续增加。近年来，随着生活水平的不断提高，大肠癌在中国的发病率和死亡率居高不下，且近年来均保持上升趋势，并逐渐趋于年轻化，严重威胁人类健康。大肠癌早期症状不明显，当肿瘤生长到一定程度的时候才会出现一些较为明显的症状，一般肿瘤发展到中晚期的时候症状才会明显表现出来，常有不同程度的延误诊断。大约有20%的大肠癌患者确诊时已处于晚期并且发生远处转移。所以寻找一种新的检测方法，能在早期发现大肠癌，对于治疗和预后都有很大帮助。

2.PRDM14基因概况

锌指结构是由多个半胱氨酸和（或）组氨酸组成，之后结合Zn2+，通过自主折叠而形成稳定的四面体结构，因形似“手指”被称为锌指结构，此结构最初由Miller在非洲爪蟾卵母细胞转录因子中发现，随着研究的持续深入，人们在动物、植物、微生物中发现大量含有锌指结构的蛋白质，并将这些蛋白质统称为锌指蛋白[2]。锌指蛋白由于其特殊的指状结构，在识别与结合DNA、RNA等序列以及相关锌指蛋白上作用显著，从而可广泛参与各种重要的生物学活动,如干预转录过程中基因的表达水平、增殖分化、代谢调节、信号转导等，在肿瘤的发生发展中其作用不可忽视。随着研究的深入，人们也逐渐意识到锌指蛋白在肿瘤预防、诊断、治疗中的重要意义。

正性调节区锌指蛋白（PRDM）是一类含PR结构域和不同数量锌指结构（zinc fingers）或锌关节的转录调节因子家族，目前，在人类基因组中共发现17个家族成员，其PR结构域类似于SET（甲基转移酶）结构域，具有高度保守性，部分PRDM家族成员的PR域具有HMT（同型半胱氨酸甲基转移酶）活性。锌指结构主要介导PRDM与DNA序列的特异性结合和组蛋白修饰酶的募集等过程，实现基因调控。PRDM14基因隶属于正性调节区锌指蛋白家族，位于染色体8q13上，由1个不具备HMT活性PR域及6个高度保守的锌指重复序列组成[3]。PRDM14在人类和小鼠等物种之间都具备高度保守性，约30%的结合位点位于转录起始位点（TSS）10kb内。PRDM14本身不具备HMT活性，但它可招募并与起始复合体2（polycomb repressive complex 2，PRC2）形成复合物，募集与组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）活性有关的目标基因，抑制其表达。另外PRDM14通过与其他序列特异性转录调节因子如雌激素相关受体β（ESRRβ）的协同作用，激活某些靶标的表达[4]。PRDM14与精氨酸甲基转移酶4（PRMT4）相互作用，并赋予其靶基因H3精氨酸26二甲基化（H3R26me2）的活性，并有助于最终的去甲基化[5]。PRDM14通过其启动子的去甲基化活化这些基因的表达。同时PRDM14还可通过多种不同的机制抑制或激活目的基因，如通过抑制成纤维细胞生长因子（FGF）信号转导和介导DNA甲基化，调控干细胞的相关分化，维持祖细胞的多能特性，保证原始生殖细胞的正常发育。

3.PRDM14基因与肿瘤的研究进展

目前研究表明，PRDM14基因作为正性调节区锌指蛋白PRDM家族的一员，在人类多种肿瘤中都有不同程度的表达，与肿瘤的相关生物学特性如增殖、转移、耐药等密切相关，并影响患者生存预后。目前PRDM14基因在肺癌、乳腺癌、膀胱癌、生殖细胞肿瘤、宫颈癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、白血病等肿瘤方面的研究已取得阶段性进展。比如早在2010年就有相关报道：根据免疫组化提示，在肺鳞癌和肺腺癌中PRDM14高表达;在癌旁组织中弱表达。且表达情况与其分化程度和组织类型相关，即分化程度越高，PRDM14的表达水平越高。同时多个实验还证实PRDM14不仅与肺癌的发生、发展相关，而且其在肿瘤预后判断中所体现出来的独特价值使其极可能成为潜在的新药作用及治疗的靶点，为肺癌患者的治疗带来新的希望[6]。还有研究表明，PRDM14基因在约三分之二的乳腺癌中过表达，发现PRDM14的第二内含子DNA甲基化水平升高;通过siRNA敲除PRDM14基因，可诱导乳腺癌细胞的凋亡，同时也检测出增加其对化疗药物的敏感性。表明PRDM14的上调表达可在乳腺癌细胞的增殖中起重要作用。PRDM14可以作为临床乳腺癌患者治疗的参考指标，其对肿瘤细胞生长及凋亡的调控作用也提示可针对PRDM14开展研究治疗乳腺癌的特异性药物[7]。还有研究通过免疫组化实验表明，PRDM14在膀胱癌（BTCC）癌旁组织的正常黏膜中未见表达，在膀胱移行细胞癌中部分阳性表达，且表达的阳性率随着病理分级和临床分期的增高而改变。即低分化、浸润性BTCC的PRDM14表达率要高于高分化、浅表性的BTCC。因此推测PRDM14的高表达情况可以成为BTCC患者预后差的潜在标志。同时也提示我们可以将PRDM14作为靶基因，进行分子生物治疗，即将靶基因敲除或降低其表达可能逆转膀胱移行细胞癌的发展，为膀胱癌的诊治提供了新的方向。在睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)组织中已经发现了PRDM14的过表达，PRDM14的过表达与TGCT的发生、发展密切相关，这反过来可以为筛选和靶向预防TGCT策略的应用提供合理的基础[8]。PRDM14基因启动子的甲基化在人乳头瘤病毒(HPV)诱导的子宫颈癌和癌前病变中高频率发生。甲基化介导的PRDM14的沉默有助于HPV阳性口腔和宫颈癌细胞系中的细胞凋亡逃避。鉴于表观遗传学改变是可逆的，PRDM14可以作为HPV诱导的癌症中的新的治疗靶标[9]。同时还有陈柯帆[10]的动物实验中发现 PRDM14在胰腺癌组织呈高表达。刘晓勇[11]的研究提示，PRDM14在胃癌组织中高表达。李慎柯[12]的研究表明食管鳞癌组织PRDM14mRNA转录水平和蛋白表达量高于正常食管黏膜组织，PRDM14可能在食管鳞癌的发生、发展中发挥重要的作用，抑制其表达，有望成为食管鳞癌分子靶向治疗的新的策略。还有研究表明，PRDM14过表达的干细胞标志物是白血病前期和白血病细胞发生的致癌激活剂。因此，PRDM14可能以与其在多能性的表观遗传调节中的作用一致的方式来启动白血病[13]。但PRDM14基因在大肠癌组织中的表达和功能尚不明确。可尝试通过检测大肠癌组织中PRDM14基因的表达水平，探讨PRDM14基因在大肠癌发生发展的分子调控过程中发挥的作用，争取为大肠癌诊断探索一种新的生物学标记物和发现新靶向治疗靶点，以利于大肠癌的早期诊断，改善预后。