声波刺激对神经精神系统影响的研究进展

刘李娜，程寅龙，丁 猛，李 喆，刘小宇*

(1.中国人民解放军海军特色医学中心，上海 200433；2.中国医学科学院基础医学研究所 北京协和医学院基础学院 药理学系，北京 100005)

声波是环境信息的重要组成部分，与光、热、气味分子等共同构成了纷繁复杂的信息网络。在漫长的演化过程中，动物进化出了可以响应声波信息的感官系统——听觉系统。声波信息被耳蜗处理为电信号之后由听神经传入，经耳蜗核、上橄榄核、外侧丘系、下丘和内侧膝状体核的处理，最终投射到听皮质。人类听觉系统对声波谱有着较宽的敏感范围，可以接收的声波频率范围为20～20 000 Hz，范围横跨约10个八度音阶。频率在20 Hz以下的声波被定义为次声波，而高于20 000 Hz的声波则为超声波。除频率外，研究人员还采用了一系列物理单位用以定义声波的强度。由于声音由机械振动产生，根据其机械能定义，声强的单位为瓦特(W)；而声压则表示为每平方米上的声强(W/m2)， 单位为帕斯卡(Pa)。在生产生活中常用于反映音量的物理量是声压级，其单位则为分贝(dB)，是对声压进行对数变换之后得到的。虽然人类个体对声波的舒适度感受各有不同，但往往具有特定频率和节奏以及较低声压级的声波更容易给人类带来舒适的身心体验。目前被证明具有预防和治疗疾病功效的声波绝大部分也出自这一区间，而较高声压级的噪音则被证明会对身体带来不利影响。

1 基于声波的神经精神保护和治疗

用于治疗和改善神经精神系统功能的声波主要包括了音乐、白噪声、特定频率声波和自然声音。

1.1 音乐

音乐目前已被广泛应用于多种神经精神系统疾病的治疗。与单独常规治疗(例如心理治疗与药物治疗等)相比，常规治疗结合音乐疗法可以缓解抑郁症状并减轻焦虑水平，同时不良事件发生概率没有发生显著变化，这提示音乐疗法具有较好的有效性和安全性。近红外光谱的神经成像显示，音乐刺激主要作用于抑郁症患者的眶额皮质(orbitofrontal cortex,OFC)、腹内侧前额叶皮质(ventro-medial prefrontal cortex,VMPFC)和背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，进而增强了大脑的奖励机制、积极情绪和认知功能[1]。以表现出焦虑相关行为的人源化BDNF Met/Met敲入转基因小鼠为研究对象，音乐疗法可诱导其脑内脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)的表达，缓解焦虑症状，证明音乐疗法的抗焦虑作用至少一部分由BDNF介导[2]。此外，音乐疗法可以减轻精神分裂症患者幻听症状，降低表征阳性症状的SAPS评分，并提高表征生存质量的WHOQOL-BREF评分[3]。通过磁共振成像技术，研究者观察到音乐干预对精神分裂症患者脑内静态苍白球-海马功能连接的逆转，提示音乐可能通过增强动态苍白球-默认模式网络(default mode netwrok,DMN)功能连接，调节大脑网络之间的信息流，进而缓解精神分裂症的症状[4]。

一项针对老年痴呆症患者的研究表明，接受音乐疗法尤其是主动式音乐疗法的患者在认知、行为和功能状态这些方面的症状均得到改善，其中包括了表征全局认知能力的MMSE评分和表征独立生活能力的BI评分提高，以及表征行为障碍程度的NPI评分下降[5]。对帕金森病患者核磁共振成像的研究显示，音乐治疗可以加强听觉和运动皮质之间的功能连接，提示音乐疗法改善运动机能的机制可能与听觉皮质和运动皮质的协同激活有关[6]。以上研究表明，音乐能够用于治疗和改善神经退行性疾病。

音乐也被用于干预卒中和癫痫的治疗。音乐可以刺激脑缺血模型大鼠的运动皮质中BDNF的分泌，促进神经元数量的恢复和神经元之间网络结构的重建，进而改善运动功能[7]。每天接受莫扎特(Mozart WA)K.448(D大调钢琴奏鸣曲K.488)音乐刺激后，癫痫患者在治疗期间的癫痫发作次数明显减少[8]。

绝大部分有关音乐治疗的报道均为临床应用的调查，关于分子机制的报道较少，这可能与音乐自身的性质有关。作为人为创造的旋律，音乐是人类情感的表达，也更容易与人类产生共鸣，这对基于动物实验的机制研究有较大的困难。但毫无疑问，音乐疗法是一种无创且能为患者带来精神愉悦的治疗方式，具有较好的推广价值。因此，加强相关作用机制研究有利于更好地发挥音乐的治疗作用。

1.2 白噪声

白噪声是指功率谱密度在整个频域内均匀分布的单调重复噪声，听起来像降雨声或风吹树叶的沙沙声。与音乐疗法相比，白噪声刺激则更集中地应用在改善认知水平方面。在接受白噪声刺激后，阅读障碍和语音解码困难儿童的阅读和记忆评分显著提高[9]，注意力缺陷/多动障碍儿童的言语工作记忆评分显著提高[10]。磁共振成像研究表明，白噪音增强的阶段性多巴胺释放可以调节颞上沟(superior temporal sulcus,STS)活动，从而驱动注意力，改善编码和记忆形成[11]。

除对认知水平的研究外，一些研究还调查了白噪声对于睡眠的影响。在暴露于高水平的环境噪声而导致睡眠困难的人群中，白噪声治疗降低了入睡潜伏期和睡后觉醒时间(wake time after sleep onset,WASO)，进而提高睡眠质量[12]。

与音乐疗法相比，虽然白噪声同样具有治疗疾病潜力，但研究相对较少，具有更大的研究和开发空间，特别是对于白噪音声波频率和声压级的选取，对保证其疗效和安全性至关重要。

1.3 特定频率声波

许多高级认知功能伴随着特定频率的神经电信号振荡，通常为30～90 Hz，这一频率范围内的振荡也被称为伽马波或者伽马振荡。通过40 Hz的声光刺激，5xFAD小鼠的空间记忆功能得到改善，同时还伴随着脑内β-淀粉样蛋白斑块的沉积减轻，tau蛋白T181和S386两个位点的磷酸化水平降低。有研究证明，声波刺激通过促进星形胶质细胞和小胶质细胞的摄取，以及血管扩张反应和潜在的经血管转运机制，共同促进了脑内β-淀粉样蛋白的清除[13]。临床研究显示，40 Hz的声光刺激对阿尔茨海默病患者的治疗具有较好的安全性、可耐受性和依从性。经过8周的治疗，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者的神经网络连接加强；而刺激星形胶质细胞增殖的TGF-α以及刺激小胶质细胞增殖和迁移的IL-5和MIP-1β显著下调；此外，调节关键的免疫信号级联反应的TWEAK也显著下调[14]。

1.4 自然声音

自然声音指自然环境中大气运动、地表径流和生物活动等过程伴随的声音，例如水声、鸟鸣声等。随着城市化的进程，人类逐渐远离自然，接触自然声音的机会也显著减少，对人类身心健康是一种潜在的危害。有证据表明，接触自然声音可以减少压力和烦恼，其中水声促进健康和积极的情感，而鸟声更倾向于减轻压力和烦恼[15]。目前对自然声音的研究绝大部分集中于其对健康人群的精神情绪改善，而对神经精神患者的治疗效果尚待进一步的探索。

2 声波对于神经精神系统的不利影响

声波刺激对于神经精神系统来说是一柄双刃剑，一方面可以帮助高级中枢系统获取外界信息，调节神经精神系统的稳态，另一方面也可能会给神经精神系统带来不利影响，而最主要的有害声波便是噪声。噪声指干扰正常生产生活或能够引起烦躁的一类声波，通常具有无序的旋律或较高的声压级。交通、工业和社区活动产生的噪音污染在人口密集地区普遍存在，俨然成为当今一个全球性公共卫生问题。噪音污染(noise pollution)对人类健康的威胁一直受到广泛关注，其对听觉系统、神经系统、精神系统、免疫系统、心血管系统均造成了明显的损伤，甚至可能会提高癌症发病率。噪音对神经精神系统的影响主要集中在以下两个方面。

2.1 噪声对于精神健康的影响

噪声暴露会导致一系列精神问题，其中最明显的是抑郁、焦虑和睡眠障碍。研究表明，交通噪声与抑郁症和焦虑症的患病率升高相关，每增加3.21 dB (A)(A 加权分贝)的交通噪音水平，抑郁症的OR值为 1.26(95%CI:1.08～1.47)，焦虑症的OR值为1.29(95%CI:1.11～1.50)[16]。此外，不仅是抑郁症和焦虑症，噪声暴露还被证明会对睡眠造成影响，夜间噪声刺激会延长快速眼动睡眠的潜伏期，缩短快速眼动睡眠时间，导致自述的睡眠质量下降(疲劳、烦躁、愉悦度下降等)[17]。

2.2 噪声对于认知功能的影响

噪声对于认知功能的影响主要集中在对于儿童认知发育的影响、老年人认知功能的长期损害和职业暴露对于健康成年人的认知影响。在校期间暴露于道路交通噪声会延缓1岁以上学童的工作记忆、复杂工作记忆和注意力的发展，而室内噪声波动对认知影响较平均噪声水平而言更为显著[18]。在长期社区噪音暴露的情况下，暴露的程度越严重，老年人患轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)和阿尔茨海默病(AD)的概率越高，认知能力越差，尤其体现在知觉速度的下降上，影响显著增加[19]。而针对职业暴露的研究表明，噪声同样会损伤健康成年人的认知功能，高于85 dB (A) 的工业噪音会导致工人注意力和记忆力评分下降，反应时间延长[20]。究其机制，暴露于噪声之下会诱发神经系统发生功能紊乱，包括刺激下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalanco-pituitary-adrenal,HPA)轴反应，提高血清皮质酮水平；诱导表达CD 68的促炎型小胶质细胞激活，上调小鼠海马中促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的水平；损伤海马体区域的神经发生、长时程增强(long-term potentiation,LTP)作用及其相关信号分子的表达；以及导致血脑屏障的破坏，这些机制可能共同作用介导了认知功能的损伤[21-23]。3×Tg-AD小鼠是一种携带人源阿尔茨海默病(AD)致病基因突变APPSwe、tauP301L和PS1M146V的动物模型，噪声暴露造成的3×Tg-AD小鼠听力损失诱发了海马体区域树突棘密度下降、tau蛋白磷酸化水平升高、炎性标志物TNF-α 和 IL-1β水平升高，以及活性氧(reactive oxygen species,ROS)含量的升高，进而加剧认知能力下降[24]。

3 问题与展望

声波刺激广泛地存在于日常生产生活之中，在声波的利用及抗噪保护上，显然抗噪保护走在了前端。随着工业化的进程，噪声污染给生活带来了负面影响，但随着对噪音研究的深入，减少噪音污染的防控工作已经得到了较好的推进，包括通过《中华人民共和国噪声污染防治法》对噪音污染进行防控、在公共设施建设中加入抗噪减噪设施、抗噪减噪新设备及新型材料材料的开发研究及转化等。

在声波的医疗利用开发上，还有待进一步推进。伴随着对声波生物学效应研究的加深，从日常生活中采集乃至人工合成声波用于疾病治疗和症状改善正在成为现实。声波刺激在神经精神治疗方面最大的优势在于其既避免了介入治疗的损伤，同时具有较好的安全性，有利于长期治疗，并可提高患者的依从性。除了采集日常生产生活中的声波(如音乐、白噪声和自然声音)用于治疗以外，模仿脑内正常电信号的人造声波也可能是治疗神经系统疾病的新途径。与传统声波相比，特定频率声波治疗的优势在于声波选取完全可控，更利于疗法的开发和临床推广。

虽然声波刺激疗法在辅助治疗和改善精神情绪领域已表现出明显的应用价值，但尚不能作为独立治疗手段应用于临床，究其原因主要在于声波的研究长期处于临床研究观察阶段，对于深层机制的探索研究较少，限制了声波疗法的发展。深入探索声波的作用机制，可以进一步明确声波疗法的适应症和应用范围，有利于推进对声波疗法的疗程、旋律、声波频率和强度等多维度的优化，进一步提高其疗效，使得声波刺激疗法在中枢神经系统疾病的防治上发挥其应有的积极作用。