先天性色素痣的诊疗进展

陈见友 张高磊 刘晓雁

首都儿科研究所附属儿童医院皮肤科，北京，100020

先天性色素痣(congenital melanocytic nevi, CMN)又称为先天性黑素细胞痣，在出生时或出生后数周内出现的色素痣，并具有独特的组织病理学特征[1，2]。据估计，大约1%的新生儿患有CMN[3]，大多数都属于小型 (小于1.5 cm) 或中型 (1.5～19.9 cm)CMN, 痣的大小是根据预计到成人时所能达到的尺寸即预估成人尺寸(projected adult size，PAS)来计算的(小痣<1.5 cm, 中等痣 1.5～20 cm ，大痣>20 cm，巨痣>40 cm)。 其中，大/巨痣比较罕见，估计发病率为每2万至50万新生儿中有1例[1]。 中小痣相对比较常见，新生儿中大概占2%～3%[4]。与一般人群相比，1型神经纤维瘤病患者巨/大CMN的发生率较高[5，6],CMN的家族史也可能增加发病的可能性[7]。 一项对276例CMN患儿的研究表明，43%的CMN患儿有CMN阳性家族史，而多发性CMN患儿有CMN阳性家族史的可能性显著增高[7]。本文将从先天性色素痣的临床、并发症、病理、基因、治疗等方面进行综述。

1 先天性色素痣的临床表现

CMN是胎儿时期神经嵴源性黑素细胞的良性增生而形成的。典型的CMN呈黑色、圆形至卵圆形、光滑、规则、边界清晰。少数情况下，在满月至2岁期间，可以出现与CMN的临床和组织病理学特征无明显区别的黑素细胞痣，称为迟发性CMN[8]。随着患者在整个童年时期的成长，CMN的大小跟身体成比例地增长，通常在成年期达到最大尺寸。CMN也可以表现为隆起、多毛、疣状, 脑回状, 乳头状、乳头状斑块,颜色的改变包括更加斑驳的或斑点的色素沉着, 均匀或非均匀的变黑或者颜色变浅[9，10]。其他变化包括散在的真皮结节状增生，称为增生性结节，这是继发性黑素细胞肿瘤，一般发生于较大的CMN，其临床和组织病理学特征与黑素瘤有部分重叠。有报道称，CMN通过晕环现象而部分或全部退化，即CMN周围的晕环状脱色预示着CMN随后会发生退化[11]。 光晕与CMN变浅或消退前的湿疹样皮炎有关，这种现象被称为Meyerson现象[22]。而头皮和肢体CMN患者中有色素变浅或消退而没有发生晕环现象的病例报道[12]。

直径大小一直被用于CMN的分类和恶性风险的分层。直径越大越容易出现皮肤症状，比如干燥、瘙痒、出汗减少等。同时，痣越大也越容易出现皮肤外症状，比如神经皮肤黑变病(Neurocutaneous Melanosis,NCM)。2013年, Krengel等提出了一个新的分类方案，是对原来的单纯以最大直径为分类依据方案的改进，CMN大小类别包括: 小痣 (<1.5 cm); 中痣(M1: 1.5～10 cm, M2:>10～20 cm); 大痣(L1:>20～30 cm, L2:>30～40 cm)和巨痣 (G1:>40～60 cm, G2:>60 cm)。同时还包括以下内容：生后一年内卫星痣的数量、解剖部位、颜色不均匀性、表面粗糙度、伴有多毛和皮下结节[9]。

根据解剖部位不同，将巨/大型CMN分为以下6种，又称为6B模式: ①背部受累(不包括臀部和肩膀); ②泳裤区 (生殖器区域和臀部)； ③bolero区(上背部和颈部)；④胸腹部 (躯干前部)；⑤四肢部位；⑥体部(包括bolero区和泳裤区)[10]。这些不同模式的潜在机制目前尚不清楚，可能是胚胎时期黑素细胞发育过程中不同的突变时间和不同的迁移模式造成的[11]。

2021年，刘芳等根据儿童体表面积特点，重新定义了CMN的分类标准，先天性小痣：小于患者1个拇指指甲；M1型中型痣：介于1个拇指指甲与0.5%体表(半手掌)间，M2型中型痣：介于半手掌至1手掌间；先天性巨痣：大于患者1手掌[13]。这种分类方法更加简易，便于临床使用。

不同部位的CMN皮肤镜下表现出不同的特征。在一项330例CMN的皮肤镜模式的研究中, 躯干部位的CMN最常见的是球状色素沉积模式，包括晕样或靶样球、斑点以及点球状模式。四肢部位的CMN通常表现为网状模式，伴有不典型网状结构，以及带有小球的靶型网状结构，而头颈部CMN 主要表现为均质模式。掌跖部位 CMN 通常最常表现为平行沟模式 ,其次是网格状模式，最后是纤维型和混合型模式[7]。

当CMN出现皮肤以外的症状和体征时，称为CMN综合征，最常累及的皮肤外的部位是中枢神经系统[12]。大/巨型CMN的患者出现CMN综合征的风险较高，其严重程度从良性到进行性快速致命性不等[14，15]。 CMN 综合征还可以累及内分泌系统，出现相应的异常表现，例如：身体质量指数(Body Mass Index,BMI)明显增加和痣所在部位脂肪肌肉的减少。其他内分泌异常包括乳房过早发育(3%)、睾丸持续不降(6%)、胰岛素不敏感和口服葡萄糖耐量试验异常[16]。有症状或高危患者建议进行脑脊髓增强MRI检查，该检查应在出生后的4～6个月内进行。神经系统并发症的危险因素包括:出生时有20个以上伴随痣的患者(风险增加5倍)、多发的中型CMN患者以及巨大型CMN患者(>40～60 cm)。与CMN的PAS尺寸和部位相比，MRI异常是不良临床结果(包括癫痫发作、发育问题、原发性中枢神经系统黑色素瘤等)的最佳预测因子[17]。

2 先天性色素痣的并发症

CMN的主要并发症是神经皮肤黑变病和恶性黑素瘤，尤其多见于大/巨型CMN。 目前的指南建议，对于有较大CMN或者多发卫星痣的患者，早期MRI检查能够很好的预测未来神经发育是否异常，并能更好地指导正确的治疗[17，18]。“卫星痣”这个词目前已经很少有人用了，因为当多发的CMN和黑素细胞中枢神经系统病变同时存在时，基因检测显示为相同的合子后体细胞突变，主要是NRAS(Q61R)[19]。目前用“伴随痣”来代替“卫星痣”。

2.1 神经皮肤黑素细胞增多症 神经皮肤黑素细胞增多症(NCM), 又称为神经皮肤黑变病。 CMN患者的脑膜中有黑素细胞聚集。虽然本病开始时可能无症状，但经过11年的随访发现72%的病例都出现了症状[17]。症状多数在3岁之前出现，而另一些报道三十几岁时才出现症状[20]。症状多由颅内压增高引起，癫痫是最常见的症状，其他症状包括头痛、精神症状、嗜睡或构音障碍等。脊髓受累时可导致脊髓病、神经根病或大小便失禁。基底池的黑素细胞聚集可导致交通性脑积水，如果不积极治疗，可危及生命[21]。

NCM多见于男性、大型、多发性和多发伴随痣的CMN患者[20，22]。一项关于NCM和CMN的前瞻性研究中, Waelchli等发现，三级转诊中心17%的CMN儿科患者(271例中的46例)中枢神经系统核磁共振检查发现异常。但是，该项研究中，大于20 cm的CMN患者超过60%，大于40 cm的CMN患者超过40%，因此存在选择偏倚[17]。

另一项队列研究主要纳入中小型CMN，一共276例患者。研究发现只有8%的患者存在神经或发育异常，没有黑色素瘤或死亡的报告[7]。Waelchli等[17]建议对任何有多个CMN的患者，无论CMN的尺寸大小，都要进行中枢神经系统MRI成像。而另一些人对MRI筛查的实用性持反对态度，因为有一些CMN患者在影像学检查正常的情况下可能表现出神经系统异常的症状，同样，一部分MRI异常患者可能完全无症状[23]。如果要进行影像学检查，建议在生后6个月前进行，这个年龄阶段一般不需要全身麻醉，因为有证据表明，3岁以下的儿童接受全身麻醉可能会发生认知改变和神经毒性[24]。 在6个月以前进行MRI筛查，一方面可以消除麻醉相关风险，另一方面，这个年龄阶段中枢神经系统髓鞘还未形成，一旦形成，将会在影像上混淆黑素细胞[17]。

2.2 黑素瘤 CMN与黑素瘤之间的关系，主要取决于痣的大小。Vourc’h-Jourdain证实，大型CMN转化为恶性黑素瘤的风险为2%，而巨大型CMN可高达12%[1]。中小型CMN的黑素瘤恶变率比较低[22，25]。 虽然青春期前儿童中出现致命性黑素瘤的风险非常低，但是也有报道[26]。大型CMN和伴有多发性伴随痣的患者有10%～15%的终生风险发展为黑素瘤[27]。Krengel等在对6571例CMN患者的系统回顾中证实黑素瘤的发生率为0.7%。在本研究中，黑素瘤患者的中位年龄为7岁，平均年龄为15.5岁, 表明恶性黑素瘤主要出现在儿童和青少年早期[25]。

除了伴随痣的存在以及尺寸大小，Kinsler等[36]证明神经系统MRI筛检的异常也与黑素瘤风险增加相关。对于出现神经症状的CMN患者，中枢神经系统增强MRI对评估中枢神经系统黑素瘤至关重要[27]。

密切监测CMN患者对于早期识别黑素瘤至关重要。CMN内出现增生性结节时容易引起对黑素瘤的关注。组织学上，增生性结节有较低的核分裂率和不同的组织学类型。分子研究表明，增生性结节主要表现为全染色体拷贝数的畸变，而黑素瘤则拷贝数畸变显著升高[28]。尽管如此，二者在临床上准确鉴别还是相当有挑战性的，CMN如果出现破溃或者新的溃疡性结节需要及时到医院找皮肤科医生就诊和评估。

大型CMN来源的黑素瘤起源于真皮或皮下深层，表现为结节或肿块，但中小型CMN的黑素瘤通常发生在真皮-表皮交界处，表现为痣颜色和形状的改变，可在皮肤镜下检测到[4，27]。

三分之一的CMN相关黑素瘤病例被证明存在于CMN以外的部位， 包括痣以外的皮肤或者皮肤以外的其他器官[25]。Krengel等在1539例巨大CMNs患者中发现了49例黑素瘤; 其中，10%发生在CMN及其伴随痣之外的皮肤部位，8%发生在皮肤之外部位, 14%为原发不明的转移性黑素瘤[3]。

3 先天性色素痣的病理学

CMN组织病理学上主要分为交界痣、复合痣和皮内痣。痣的组织病理学特点主要取决于痣的大小，而痣的大小与其累及深度有明显的相关性[29]。Mark等人提出了CMN的典型病理特点[30]：①痣细胞向真皮深层网状延伸，有时向皮下脂肪浅层延伸；②痣细胞可以侵入附属器，血管和神经结构；③痣细胞累及网状真皮，并在真皮胶原束之间排列成行、索条状和片状。显微镜下, CMN 通常表现为对称的V型或碟形。 交界痣边界比较清晰 (痣的两端都有一个黑素细胞巢)，黑素细胞巢均匀分布于表皮突的两侧和基部，大小和形状相对均匀，以单一黑素细胞为主。复合痣累及交界部位和真皮，而且黑素细胞倾向于呈巢分布。真皮浅层部位的黑素细胞比较大，分布比较均匀，伴有少量胞浆，黑素细胞从表面到深部逐渐成熟，随着真皮深度的增加，痣细胞巢和痣细胞的尺寸逐渐减小。同时，随着深度的增加，痣细胞在胶原间的分布越来越稀疏，在CMN中偶见有丝分裂象，通常见于痣的浅表部分[31]。随着尺寸的增大，痣细胞更倾向于累及皮肤的深部，附属器和神经血管受累[29]。在大的CMN中，痣细胞弥漫性增生遍布网状真皮，向皮下扩散。痣细胞常沿皮下脂肪纤维隔延伸，有时可浸润脂肪小叶。痣细胞也可以累及毛囊上皮、皮脂腺、汗腺管、血管壁和立毛肌[29,30,32]。大的CMN具有向梭形细胞或神经分化的特征，其痣细胞具有类似神经纤维瘤的病理特点[33]。

4 先天性色素痣的基因学

CMN是偶然的合子后体细胞突变的结果，可能是由于丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路(MAPK)蛋白的突变，特别是NRAS基因和 BRAF基因。该通路在基因表达、细胞生长和存活中起着至关重要的作用。这一途径的异常导致黑素细胞的异常增殖。与大中型CMN相比，小型CMN更容易发生BRAF(V600E)突变，而大/巨型CMN更容易发生NRAS(Q61R)突变[19,34,35]。Kinsler等[36]研究了156例CMN的基因型-表型之间的关联，其中，NRAS突变率为68%，但是，在尺寸大于60 cm的CMN中突变率高达91%。另外，7%的CMN中检测到BRAF突变。BRAF突变往往与多发结节相关，其特征是数个质地较硬、形状大小均匀的真皮或皮下结节，密集分散在CMN内。NRAS和BRAF突变在队列中是相互排斥的(分别占CMN 总数的68 和7%)。其余25%的病例，既没有NRAS突变，也没有BRAF突变，称为双野生型。双野生型患者出现典型CMN综合征的可能性较小，但是，神经皮肤黑变病和黑素瘤的发病率与基因型无明显关联性[36]。

为了更好地描述较大CMN的遗传多样性，Martins等将21个大型CMN分为经典型和斑痣型CMN两组, 后者表现为大的咖啡牛奶斑，表面被覆毛发。作者对每个痣及伴随痣的不同部位进行活检，并通过多基因组合(multigene panel)和全转录组测序的方法来计算等位基因突变频率[37]。 在经典型大CMN中，58%(7/12)含有较高等位基因突变频率(20%～57%)的NRAS突变，提示NRAS是CMN发展背后的驱动性突变[37,38]。在5例NRAS野生型患者中，42%的患者表现出新的融合基因(ZEB2-ALK和SOX5-RAF1)，这些融合基因在CMN和伴随痣的不同部位之间分布是一致的[37]。

与经典CMN相似，56%的斑痣型CMN也包含NRAS突变，但是，由于等位基因突变率低于5%，因此，NRAS不是始动性突变。4例带有野生型NRAS的斑痣型CMN伴有其他突变，包括BRAF、KRAS、GNAQ、MET和PIK3CA突变[37]。这些发现说明了经典型和斑痣型CMN的基因多样性，需要更多的研究来更好地描述其他可能导致CMN发展的基因突变和基因融合。

5 先天性色素痣的治疗

小/中型CMN不会导致黑素瘤风险的显著增加，所以，没有其他手术指征时，首选的治疗方法是观察。大/巨型CMN常用激光或手术治疗，包括手术切除、刮除、消融、磨皮等，这些治疗的有效性和安全性有限[39]。

为了美观及心理需要，对于大痣/巨痣可以采用皮肤软组织扩张术来修复手术手术缺损皮肤[40]。但是，手术治疗并不能降低终生的黑素瘤风险，因为，三分之一的CMN相关黑素瘤是在CMN之外发展形成的，所以，临床处理方法已转向保守观察和密切监测黑素瘤的发生[25]。切除CMN不但不能防止黑素瘤的发生，而且术后该区域的瘢痕会影响黑素瘤的临床监测，使黑素瘤的临床和组织病理学诊断更加复杂化[41,42]。CMN的另一个严重并发症是NCM，同样，CMN采取手术或激光等治疗，也不能阻止此并发症的产生[21]。

最近，针对MAP/ERK激酶(MEK)通路的靶向药物治疗正在进行中。 Mir等发表了一篇关于一例患有巨大CMN和AKAP9-BRAF基因融合的7岁女孩使用MEK抑制剂曲美替尼治疗的报道，患者CMN的厚度减少，同时相关的瘙痒和疼痛症状也得到明显缓解[43]。 其他细胞系实验表明，braf抑制剂维莫非尼在诱导分离的巨大CMN细胞凋亡方面具有潜在的作用，且呈剂量依赖性[44]。

6 小结

CMN患者在监测两种主要相关并发症(神经系统受累和黑素瘤)方面存在极大的管理挑战。需要多学科护理团队参与密切监测和管理，以早期识别和预防并发症。随着人们对CMN发生发展的更深入的研究，靶向药物治疗很可能成为CMN及相关并发症治疗的更理想的选择。