斑秃合并特应性皮炎免疫学特性及治疗研究进展

陈 静 张守民

河南省人民医院/河南大学人民医院皮肤科，郑州，450003

斑秃是一种临床常见的自身免疫性疾病，过去认为主要是由Th1炎症反应介导。斑秃患者特应性皮炎的发病率明显升高，基因组易感位点和细胞因子激活研究也发现Th2通路参与斑秃发病，提示斑秃与特应性皮炎可能有共同的免疫途径。本综述总结了合并特应性皮炎的斑秃的临床特点和免疫学研究进展。

1 斑秃患者特应性皮炎的患病率显著升高

斑秃虽然与很多过敏性疾病和自身免疫性疾病相关，但是其中尤为突出的是特应性皮炎。刘巨永[1]对55例中国儿童斑秃患者的临床研究发现，有15例共患特应性皮炎。Conic等[2]对美国360多家医院组成的26个主要医疗保健网络数据分析显示，3510名18岁以下的斑秃患者共患病率最高的是特应性皮炎，占17.4%。韩国一项纳入了871例斑秃患者的研究显示，早发型(青春期前)斑秃最常见的共病是特应性皮炎[3]。Kridin等[4]通过美国卫生服务系统对51561例斑秃患者和51410名健康人进行调查，发现斑秃患者中特应性皮炎的发病率为3.9%，显著高于健康人。以上研究提示，无论纳入样本量的大小，不同种族的斑秃患者，特应性皮炎的共病率最为显著，尤其在儿童和早发型斑秃患者中。Barahmani等[5]对2055例斑秃的研究发现，局限性斑秃共患特应性皮炎的有107例，占比13.2%；全秃为54例，占比17.4%；普秃为114例，占比13.6%，提示相对于轻型斑秃，重度斑秃合并特应性皮炎的风险更高。

2 合并特应性皮炎的斑秃的临床特点

斑秃与特异性皮炎临床表现均为炎症性皮肤病，都有瘙痒的症状，虽然程度有所不同。外界因素尤其是精神方面的因素比如焦虑、抑郁等应激状态对两种疾病都有诱发加重的作用[6,7]。一项研究分析了12例合并特应性皮炎的斑秃患者的SALT和EASI评分，发现两者具有显著的相关性，随着特应性皮炎的缓解，斑秃也会同时得到改善[8]。

斑秃和特应性皮炎皮下组织中均有大量淋巴细胞浸润，肥大细胞和嗜酸粒细胞是过敏性疾病的重要效应细胞，参与了特应性皮炎的发病过程，在斑秃患者毛囊间质和毛囊周围，也有肥大细胞和嗜酸粒细胞的浸润，参与斑秃的发病过程[9,10]。用于治疗特应性皮炎的抗组胺药物也用于斑秃的治疗[11]。

丝聚蛋白基因突变是特应性皮炎发病的高风险因素[12]。有研究发现，基因突变导致的丝聚蛋白表达缺陷也是重型斑秃的重要危险因素之一[13]。我国学者研究发现丝聚蛋白在斑秃患者表皮和毛囊表达的蛋白质和信使RNA水平均比正常对照组明显降低，而且这种降低在脱发面积大、病程长和有指甲改变的斑秃患者中更明显，提示丝聚蛋白缺乏可能参与斑秃的发病，并和斑秃的严重程度有一定的相关性[14]。

3 合并特应性皮炎的斑秃的免疫机制机制研究

斑秃和特应性皮炎具有相似的遗传背景[15]。一项针对1702例斑秃患者和1723名对照组的全基因组关联分析表明IL-13是斑秃的重要易感位点[16]。另一项来自土耳其的研究显示，IL-4基因的多态性可能是斑秃的危险因素[17]。伴随着这两项研究的发现，Th2轴的两个关键的细胞因子IL-4、IL-13也被发现与斑秃相关，还有作为特应性皮炎严重程度指标的胸腺活化调节趋化因子(TARC)被发现在轻型斑秃患者中表达相对较低，但在全普秃和普秃中表达较高，检测TARC或可作为斑秃患者病情发展的一项指标[18]。巩毓刚等[19]研究发现，IL-4表达较高的斑秃病人，在局部免疫治疗后效果较差，提示我们有Th2炎症反应的斑秃治疗策略也需要进行改变。

斑秃皮损部位的免疫病理也提示Th2型免疫反应参与斑秃的发病。斑秃皮损部位的转录组学研究显示，除了Th1/IFN-γ的升高，也伴随Th2相关因子的升高[20]。此外，一项斑秃皮损内注射糖皮质激素的研究显示，与非皮损部位相比，Th2相关标记物IL-13、CCL17和CCL18在治疗前上调，治疗后下调[21]。

近年来一些研究根据内表型的不同，把特应性皮炎被分为内源性和外源性。内源性特应性皮炎的特征是血清IgE值正常、皮肤屏障功能正常、Th2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-13表达水平低，IFN-γ表达水平高。外源性特应性皮炎的特征是血清IgE增高、皮肤屏障功能异常、Th2型细胞因子IL-4、IL-5和IL-13表达水平高[22,23]。研究发现不合并特应性皮炎的斑秃患者的IFN-γ+/IL-4+CD4+T细胞和IFN-γ+/IL-13+CD4+T细胞的比率高于合并外源性特应性皮炎的斑秃患者，合并内源性特应性皮炎的斑秃患者的IFN-γ+/IL-13+CD8+T细胞比值显著高于合并外源性特应性皮炎的斑秃患者[8]。提示合并特应性皮炎与不合并特应性皮炎的斑秃患者的免疫状态不同，合并外源性特应性皮炎的斑秃患者的细胞因子平衡向Th2型免疫发生了偏移。

4 合并特应性皮炎的斑秃的治疗进展

同为炎症性皮肤病，相比于银屑病和特应性皮炎，斑秃的治疗手段是严重不足的。对大量不能自发缓解和与精神心理因素相关的斑秃患者来说，尚无FDA批准的治疗药物。轻度患者可以采用局部免疫疗法和皮损内治疗，重度患者通常需要系统使用糖皮质激素，也会尝试免疫抑制剂，但停药后迅速复发以及严重的副作用均限制了长期使用[6,11]。

度普利尤单抗是一种针对IL-4受体α亚基的单克隆抗体，通过阻断IL-4和IL-13的信号通路从而阻断Th2型炎症反应[24]，是第一个用于治疗重度特应性皮炎的生物制剂。最近的一些研究报道显示，度普利尤单抗在治疗特应性皮炎期间，既有可能诱发或加重斑秃，也有可能缓解斑秃。

Mitchell等[25]报道了一例特应性皮炎患者隔周皮下注射300 mg度普利尤单抗，5周后出现一过性斑秃。Penzi等[26]报道了一例特应性皮炎伴全秃的患者隔周皮下注射300 mg度普利尤单抗，11个月后意外发现特应性皮炎和全秃均明显改善。Darrigade等[27]报道了一例重度特应性皮炎合并普秃的患者，血IgE升高明显。采用度普利尤单抗治疗，首次600 mg皮下注射，之后半个月注射300 mg，治疗3个月后特应性皮炎明显改善，同时头发开始再生，第6个月头发几乎完全恢复。Carnicle[28]等报道了一例自幼患严重特应性皮炎的42岁女性患者，5年前曾发生斑秃，局部注射类固醇后消退。采用度普利尤单抗治疗AD四个月后，颞顶部、枕部出现重度弥漫性斑秃，Dupilumab治疗4个月后，出现脱发，由于AD改善明显，患者选择继续治疗，同时肌注射曲安奈德(1 mg/kg)，2个月后头发完全恢复。迄今为止，已有文献报道度普利尤单抗治疗后16例斑秃改善、13例诱发或者加重斑秃的案例，诱发或者加重的案例中，度普利尤单抗治疗与斑秃发生的时间间隔为2天～28个月，除了2例停用，其他都继续使用度普利尤单抗治疗，所有患者在3周至6个月内均出现毛发再生。

对于在度普利尤单抗治疗期间斑秃同时改善的现象，有学者认为可能的原因是长期中重度AD患者体内Th2信号异常增强，导致调节性T细胞数量减少，其功能上向Th2表型转化，分泌IL-13。度普利尤单抗阻断Th2通路后，恢复了调节性T细胞的正常功能和数量，毛发再生[29]。合并外源性特应性皮炎的斑秃患者在度普利尤单抗治疗后斑秃同时改善进一步证实了这点。6名合并外源性特应性皮炎的斑秃患者在度普利尤单抗治疗6个月后，EASI评分和SALT评分同时显著下降，疗效最佳的EASI评分从30降到0.5，SALT评分从100降到42，趋化因子受体CXCR3和CCR4分别被用作Th1/Tc1和Th2/Tc2的替代标记物，合并外源性特应性皮炎的斑秃患者CXCR3/CCR4比率明显低于合并内源性特应性皮炎的斑秃患者，而治疗后CCR4的数量明显下降[8]，提示合并外源性特应性皮炎的斑秃患者的免疫状态向Th2偏移。

而度普利尤单抗治疗后出现斑秃的患者，往往是病程较短或者并发晚发性或内源性特应性皮炎的斑秃患者，其免疫状态没有明显的Th2偏移，与调节性T细胞的数量和功能没有明显的相关性，度普利尤单抗治疗后，Th2通路被抑制，导致Th1通路信号放大，诱导斑秃发生[25]。也有学者认为度普利尤单抗治疗后发生的斑秃不是真正的斑秃，而且斑秃样药物皮炎，其证据是头皮组织病理检查显示除了斑秃表现外，还有与经典斑秃不同的非典型表现，如皮脂腺萎缩，角质形成细胞凋亡，真皮中伴明显海绵水肿的浆细胞浸润以及表皮角化不全和海绵水肿[30]。与接受TNF-a抑制剂治疗的患者中发现的脱发现象和病理表现类似[31]。因此，作者认为至少在合并特应性皮炎的斑秃患者，度普利尤单抗是很有潜力的治疗药物，治疗过程中出现的斑秃或斑秃样皮炎是少见的不良反应，而且经过治疗后可以逆转，不需要中止治疗。

斑秃发病相关的IL-2，IL-15，IFN-γ等细胞因子和特应性皮炎相关的IL-4、IL-13、IL-22、IL-31和IFN-γ等都可以通过刺激JAK-STAT信号通路完成炎症信号转导，JAK抑制剂可以同时抑制这两条信号通路的细胞因子，临床上常用的JAK1/3抑制剂托法替尼、JAK1/2巴瑞替尼在特应性皮炎和斑秃中均有良好表现[32,33]。斑秃合并特应性皮炎的共病患者使用JAK抑制剂也是较为理想的选择。

5 小结

综上所述，斑秃与特应性皮炎有密切联系，互为潜在危险因素。合并特应性皮炎的斑秃患者病情重且对治疗抵抗。斑秃发病过程中，不仅有Th1/IFNγ参与，Th2型免疫反应也参与其中，Th2型免疫反应或为斑秃与特应性皮炎相互作用的关键因素。度普利尤单抗和JAK抑制剂对合并特应性皮炎的斑秃的治疗效果，提示进一步阐明不同细胞因子通路在斑秃疾病表型中的作用，选择窄靶向治疗可以获得更好的疗效和更高的安全性。