中医药防治痴呆的新思维
——网络药理学

陈慧泽，孟胜喜

痴呆是一种认知、行为和心理症状的综合征，包括记忆丧失、推理和沟通问题以及损害日常活动能力的人格变化[1]。晚期痴呆病人丧失独立生活能力，且多伴精神行为症状[2]。痴呆主要分为：阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)和血管性痴呆(vascular dementia，VD)[3]。网络药理学是一门采用网络方法对药物与疾病和靶点之间“多成分、多靶点、多途径”协同作用关系进行分析的药理学分支学科，是药物通过作用于多个靶点实现自身的药理作用，减少毒副反应的研究方法[4]。其核心理念与中医药“安全、有效”的重要观念相吻合，具有整体性和系统性，这与中医整体观念与辨证论治相一致。因此，中医药与网络药理学技术相结合将为中医药防治痴呆提供新思路。

1 单味中药

1.1 三七 孙天赐等[5]采用中药系统药理学分析平台发现三七可能作用于乙酰胆碱酯酶、α7神经元尼古丁乙酰胆碱受体、毒蕈碱型胆碱受体M2、丝氨酸水酶丁胆碱酯酶、脂蛋白E靶点，通过胆碱能突触、神经活性配体-受体相互作用等通路治疗AD。

1.2 五味子 诺卡酮在体外可通过抑制一氧化氮(NO)的产生，增强抗氧化酶活性，上调抗氧化和抗凋亡蛋白的表达从而发挥与钙信号通路相关的抗凋亡作用。Liu等[6]通过化合物靶网络证实(E)-9-异丙基-6-甲基-5，9-癸二烯-2-1，1 -苯基-1，3-丁酮、诺卡酮和苯基-2-丙酮为五味子的主要化学成分，五味子可通过钙信号通路调控神经元凋亡而发挥抗AD作用。

1.3 山茱萸 Qu等[7]通过网络药理学发现熊果酸、茴香醚和谷甾醇可能是山茱萸治疗AD的主要活性成分，山茱萸可通过丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)等信号通路调控β淀粉蛋白沉积、凋亡、自噬及炎症反应、氧化应激，从而治疗AD。

1.4 巴戟天 姜振远等[8]通过网络药理学发现巴戟天治疗AD的有效成分16个和有效靶点26个，分析发现巴戟天主要通过对神经递质、离子通道等的调控发挥抗AD作用。

1.5 石菖蒲 吴林等[9]通过网络药理学从石菖蒲中发现作用于VD的3个活性成分和25个靶点，主要核心基因有半胱天冬酶3(CASP3)、MAPK8、雄激素受体(AR)、转录因子p65(RELA)等，可能通过流体剪切应力与动脉粥样硬化通路、PI3K/Akt信号通路、白细胞介素(IL)-17信号通路、MAPK信号通路等来发挥治疗VD的作用。

1.6 肉苁蓉 陈静等[10]通过网络药理学方法从肉苁蓉中筛选出4个有效成分，通过调控与VD相关的基因[主要有IL-6、血管内皮生长因子A(VEGFA)、表皮生长因子受体(EGFR)、CASP3、原癌基因(MYC)、细胞周期蛋白D1(CCND1)等]来发挥治疗VD的作用。这些基因主要影响炎性因子、细胞因子等分子水平，调控流体剪切应力与动脉粥样硬化、转化生长因子(TGF)、PI3K/Akt、细胞凋亡等信号通路。

1.7 中华青牛胆 中华青牛胆是中国青藏高原防治AD等疾病的有效药物。Zhou等[11]通过网络药理学和分子对接的方法从中华青牛胆筛选出105个化合物和38个靶标，主要活性化合物包括生物碱小檗碱、醋酸金酰胺、酰胺类n-对香豆基胺、反式丁香苷、苯丙类3-脱乙-菲利林，体外检测结果表明，所测化合物能明显提高被a25-35损伤的PC12细胞和原代海马神经元的存活率，并抑制其凋亡；蛋白印迹法(Western Blot)结果显示，中华青牛胆对PI3K和Akt蛋白表达有明显影响，中华青牛胆主要通过影响炎症和胆碱能功能来防治AD。

1.8 青皮 王腾华等[12]采用气质联用技术(GC-MS)和网络药理学法分离并鉴定出青皮挥发油关键成分10个和AD关键作用靶点21个，可能通过钙信号通路、神经营养素信号通路以及癌症信号通路等发挥防治AD的作用。

2 中药药对

2.1 黄芪-女贞子 陈博威等[13]通过网络药理学方法发现黄芪-女贞子药对有效成分21个(黄芪甲苷、齐墩果酸、槲皮素、木犀草素等)和关键基因41个[Akt1、IL-6、CASP3、IL-1β及MAPK1等]，主要通过改善炎症反应和细胞凋亡等病理过程来发挥作用。

2.2 石菖蒲-川芎 黄斌等[14]运用网络药理学筛选出石菖蒲-川芎药对活性成分10个和与AD疾病相关的51个靶点，主要通过增加突触的功能、抑制淀粉样蛋白的生成与Tau蛋白的过度磷酸化、降低抑制性神经递质释放以及增强胆碱能系统功能来发挥治疗AD的药理作用。

2.3 人参-茯苓 徐甜等[15]利用网络药理学方法筛选出人参-茯苓药对28个活性成分(人参22个、茯苓6个)和89个药物靶点，发现其治疗AD可能与神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路、胆碱能突触等信号通路有关。

3 中药复方

3.1 四君子汤 张运辉等[16]借助网络药理学分析发现四君子汤的7个AD作用关键靶点，主要通过调控细胞凋亡、炎症反应、氧化应激反应、自噬、胰岛素代谢等机制来防治AD。

3.2 开心散 程美佳等[17]基于网络药理学分析得出开心散中与AD相关的化学成分47种和靶点443个，关键基因有Akt1、MAPK14、MAPK8、核受体视黄酸X受体α(RXRA)、内皮素1(EDN1)和糖皮质激素受体基因(NR3C1)等，可能通过精氨酸生物合成、神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路、环磷酸腺苷(cAMP)信号通路、IL-17信号通路等发挥治疗AD的作用。

3.3 琼脂膏 You等[18]通过网络药理学得出腺苷酸环化酶抑制G蛋白偶联乙酰胆碱受体信号通路是琼脂膏防治AD关键的生物学过程，受17个直接靶点同时调控，京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析发现PI3K-Akt信号通路、肌动蛋白细胞骨架调控通路和胰岛素抵抗通路与琼脂膏防治AD密切相关。

3.4 不老丹 Ren等[19]通过网络药理学从中药不老丹中筛选出12种有效成分，确定了14个核心目标靶点，富集分析显示这些重要的靶点大多参与多种生物过程，包括细胞凋亡、炎症反应和细胞调节周期。

3.5 当归芍药散 Wu等[20]通过网络药理学发现了当归芍药散的9个抗AD的关键成分，并通过子网络验证了其对AD的协同作用，网络药理学分析显示，当归芍药散可能调节与AD发病相关的多种生物学途径，如氧化应激和炎症反应过程。

3.6 清心开窍方 Wang等[21]采用网络药理学分析方法研究清心开窍方的有效成分、可能的治疗靶点及与AD相关通路，此外，使用了从新生大鼠中提取的淀粉样-25-35肽和原代海马神经元细胞建立AD细胞模型，研究结果表明，清心开窍方可以保护海马神经元形态，提高细胞活力，提高抗凋亡蛋白的表达，降低促凋亡蛋白的表达，并且25 mg/mL清心开窍方通过抑制p38 MAPK活性对神经元凋亡的抑制效果最好。总之，清心开窍方通过p38 MAPK通路发挥抗凋亡作用。

3.7 七福饮 李妍芃等[22]应用中药系统药理学研究筛选出七福饮中山柰酚、β-谷甾醇、豆甾醇等活性成分106个，Akt1、脑源性神经营养因子、胰岛素、MAPK3、肿瘤蛋白p53等AD相关靶点369个，七福饮可能通过多巴胺能突触、cAMP信号通路、IL-17信号通路等来减轻神经元损伤从而发挥治疗AD的作用，七福饮可通过多成分、多靶点、多通路治疗AD[23]。

3.8 加味七福饮 An等[24]对加味七福饮进行了全面的化学分析和基于网络的药理学分析，提示加味七福饮可能通过抗炎、干预神经元凋亡、抑制氧化应激产物和调节tau蛋白磷酸化等途径发挥抗AD的作用。

3.9 天丝饮 胡安娜[25]通过网络药理学方法分析得到天丝饮中与AD相关的成分203种，筛选后得到13种(巴戟天8种，菟丝子5种)。AD、炎症、衰老相关的靶点有前列腺素内过氧化物合酶(PTGS)2、Akt1、磷脂酰肌醇-3激酶调节亚基1(PIK3R1)、磷脂酰肌醇激酶3催化亚单位(PIK3CA)、胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)、缺氧诱导因子1α(HIF1α)、酪氨酸蛋白激酶-2(PTK2)等，候选靶点主要富集在内分泌抵抗通路。

3.10 远志散 Qiang等[26]采用网络药理学技术分析出远志散各味中药共有180种化学成分作用于AD靶标，其作用靶标包括3个关键靶标(环氧酶-2、毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1、毒蕈碱型乙酰胆碱受体M2)及1个重要靶标(乙酰胆碱酯酶)，可能通过乙酰胆碱受体信号通路、突触传递的负调节等生物过程治疗AD。

3.11 柴胡疏肝散 王颖[27]运用整体药效学、系统生物学和网络药理学的研究思路和技术分析得出柴胡疏肝散可能通过CASP3和MAPK1靶点对氧化应激、氧化磷酸化、Tau磷酸化、凋亡等通路防治AD。

3.12 清热解毒方 Li等[28]通过网络药理学探讨常用的7种清热解毒中药治疗AD的可能机制，结果表明，PTGS1、IL-6、CASP3和VEGFA是预测的关键基因靶点，其中IL-4、IL-13信号通路、雌激素受体(ESR)介导的信号通路、核外雌激素信号通路是与7种中药相关的重要通路，清热解毒方中7种中药抗AD的机制可能与抗炎有关。

4 中药注射液

李嘉鹏等[29]通过网络药理学筛选出参麦注射液19个可能活性化合物，红参中化合物人参皂苷 Rf作用于细胞色素P4503A4酶(CYP3A4)，β-榄香烯作用于L-型电压依赖性钙离子通道α1D亚基(CACNA1D)，麦冬中化合物豆甾醇作用于CACNA1D、核受体亚家族C组成员2(NR3C2)、IL-1β，麦冬二氢高异黄酮E作用于多巴胺2型受体(DRD2)，尿苷作用于一氧化氮合酶1 (NOS1)。20个靶基因主要集中在电压门控钙通道、细胞质膜，另外，参麦注射液主要靶基因和几种治疗VD的西药作用靶基因有部分重叠，所以其可应用于VD的治疗。

5 中药有效成分

5.1 α-芒果素 α-芒果素是从芒果果壳中提取的天然黄酮，由于其细胞毒性活性和相对较低的效力，使用α-芒果素治疗AD受到限制。需要对其化学结构进行修饰，以降低其细胞毒性，提高其对AD的治疗潜力。为此，Chen等[30]合成16α-M氨基甲酸酯衍生物，结果表明，16α-M氨基甲酸酯衍生物(AMG-1)可在单分子、多靶点的作用下明显改善AD模型大鼠的神经系统改变和行为缺陷，并在AD模型大鼠中验证了AMG-1清除海马区淀粉样蛋白的能力。

5.2 杜仲植物雌激素类成分 王晶等[31]通过网络药理学发现，白桦脂醇、黄芩素、染料木黄酮3个植物雌激素类成分50个体内靶点，其中核心靶点6个，通过调控炎症反应、氧化应激反应及细胞神经元代谢来防治AD。

6 结 语

网络药理学可以从生物分子网络结构和功能出发，构建“活性成分-作用靶标-疾病”的药理网络，结合蛋白组学、代谢组学等高通量技术，为中药研究与创新提供实践基础和有效途径。基于系统生物学和网络理论的网络药理学被用于研究“化合物-蛋白质/基因-疾病”之间的网络关系，从“多成分、多靶点、多通路”角度深入揭示中药及中药复方的作用机制，从蛋白质分子和基因水平明确生物系统、药物和疾病之间的复杂关系[32]。

中医药具有成分多、作用靶点多和作用途径复杂等特点，方剂配伍更是遵循“君、臣、佐、使”的组方原则，在以“人”为核心的整体观指导下，从整体与局部关联的角度出发，通过药物中有效成分的体内代谢，实现药物对机体的系统调控。网络药理学的整体性、系统性和注重药物间相互作用的特点与中医药学的基本特点相吻合，符合中医药对疾病本质的认识[33]。因此，运用网络药理学研究中医药防治痴呆将是今后发展的一个重要方向。

网络药理学不仅可以运用于药物治疗疾病的活性成分和作用机制研究，还可以运用于已知药物筛选活性成分和作用靶点及通路，从而发现药物的新适应证和相关作用机制，为复杂疾病筛选合理的药物进行配伍、靶向设计研究提供依据[34]，也为新药研发节约大量成本和时间。总之，网络药理学为研究中药治疗或预防痴呆提供了新思路，采用网络药理学计算与实验验证相结合，是一个比较前沿的研究方向。