血液生化指标与颈动脉支架血管成形术后再狭窄的研究进展

张思源 高晓飞 郭 妍 王 迪 王 媛 王洪财 王玉良

1）滨州医学院第二临床学院，山东 烟台 264000 2）淄博市市立医院老年科，山东 淄博 255400 3）滨州医学院附属医院神经内科，山东 滨州 256600

颈动脉狭窄是引起缺血性脑卒中的主要原因之一［1］。近年来，颈动脉血管支架成形术（Carotid Artery Stenting，CAS）成为治疗颈动脉狭窄和预防缺血性脑卒中最常用的有效治疗方法［2］。然而，CAS后支架内再狭窄（In-sterestenosis，ISR）的发生率较高，主要是指支架置入术后在支架处或支架边缘5 mm 范围内发生的＞50%血管腔狭窄，是CAS 术后重要的并发症。ISR 严重影响手术的治疗效果和患者的生活质量。血液指标的检测方便快捷易行，因此，研究某些血液指标对CAS 后ISR 的预测具有重要临床意义。

1 ISR的发生机制

ISR 的发生机制主要包括：（1）血管弹性回缩；（2）血栓形成：支架导致血管壁内膜损伤，内皮下细胞外基质暴露于血液中，促使血液系统活化，凝血、纤溶系统激活，大量血管活性物质释放到血液中，导致血栓形成；（3）平滑肌过度增生；（4）炎性反应：血管损伤部位有大量单核巨噬细胞及T淋巴细胞浸润，并产生多种生长因子、趋化因子、细胞因子，进一步促进白细胞浸润，引起局部炎性反应，从而导致新生内膜增生和血管壁重构，最终引起支架内狭窄［3-4］。其中，炎性因子可能起着至关重要的作用。

2 血液生化指标与支架置入术后ISR的相关性研究

2.1 C 反应蛋白（C-Reactive Protein，CRP）CRP是肝细胞产生的急性时相反应蛋白，其升高提示炎症反应的发生。炎症反应在动脉粥样硬化的形成过程中起着重要作用。在血管粥样硬化早期，CRP 与细胞膜形成的复合物附着在血管内皮细胞上，导致血管内皮细胞损伤，促使动脉粥样硬化形成。CRP与冠状动脉粥样硬化及ISR相关性研究较多，Meta分析提示较高水平的超敏CRP 与ISR 风险增加相关［5］。相关研究发现，CRP 与颈动脉动脉粥样硬化的狭窄程度、稳定性及缺血性卒中急性期血管再通预后密切相关［6-8］，CRP 与白蛋白比率被认为是严重CAS 的独立危险因素［9］。一项持续12 a 的随访发现，伴随CRP 升高的重度颈动脉狭窄的患者预后不良，风险明显升高［10］。一项对CAS 患者持续1 a 的随访发现CAS 患者血浆CRP、IL-6 和TNF-α 显著升高，CAS后再狭窄患者这些炎症因子的水平高于无再狭窄患者［11］。目前CRP是公认的ISR预测指标之一。

2.2 血小板血小板是由骨髓造血组织中的巨核细胞产生，具有维持血管内皮完整性、黏附、聚集、释放、促凝和血块收缩等功能。在血栓形成、血液凝固、维持血管稳态及修复血管损伤等生理病理过程中起重要作用。血小板活化和凝血酶生成是原发性和继发性止血的关键步骤［12］。血小板可通过表面受体或释放储存在血小板颗粒中的分子促进血小板与炎症细胞相互作用，从而参与动脉粥样硬化发生。血小板平均体积（mean platelet volume，MPV）是血小板体积的平均值，是临床检测的一项重要指标。有科研人员对261例CAS患者进行了MPV 与ISR关系的研究发现，MPV升高可能与CAS术后ISR有关，且术前MPV高的患者可能受益于CAS术后加强的抗血小板治疗［13］。YANG 等［14］也发现，手术前后MPV 的升高与股浅动脉ISR 的发生有关。 然而，HAIDEGGER 等［15］研究发现，MPV 在白种人CAS 后ISR发展过程中的预测无意义。因此，CAS术后定期检测MPV是否对ISR有更大的预测效能需要进一步研究。

另外，血小板α颗粒膜糖蛋白（CD62P）及溶酶体膜蛋白（CD63）是目前所知具有特异性的血小板活化分子标志物。既往研究发现，术后1 个月CD62P、CD63 的表达率是术后ISR 的独立危险因素。因此，术后1 个月血小板膜标志物CD62P，CD63 的表达水平与ISR 密切相关，可协助预测CAS 术后ISR 的风险。血小板作为血栓的重要组成部分，与ISR的关系需要更多的临床研究及进一步的探索。

2.3 中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值（Neutrophil-Lymphocyte Ratio，NLR）NLR 反 映中性粒细胞与淋巴细胞的平衡状态。中性粒细胞数目增加常与炎症反应的发生和发展及严重程度相关；淋巴细胞作为免疫调控屏障，其数目减少与机体应激反应相关。因此，NLR 是一种组合型炎症标志物。在2019 年对NLR 的研究发现［16］，再狭窄患者NLR在CAS术后明显增加，且CAS术前、术后NLR的数值均明显偏高。因此，NLR 可作为预测CAS 术后ISR 发生率的独立预测指标。NLR 已被认为是一种敏感的炎症标志物，NLR 升高可能是无症状性狭窄CAS 术后ISR 的预测指标［17］。该指标还与无症状患者颈动脉内膜切除术后不良预后相关［18］。回顾性文献复习提示，NLR 与颈动脉内膜-中膜厚度、颈动脉斑块、颈动脉狭窄、支架置入术后症状性狭窄和支架内再狭窄以及颈动脉内膜切除术后的认知功能障碍均有关［19］。目前，NLR作为ISR的预测指标得到更多的认可。

2.4 总胆红素和纤维蛋白原血清总胆红素（total Bilirubin，TBIL）是机体内重要的内源性抗氧化剂之一，可有效捕获氧自由基，保护脂类和脂蛋白不被氧化，避免机体发生动脉粥样硬化［20］。既往在研究老年原发性高血压患者颈动脉粥样硬化斑块与血清TBIL的关系时发现，CAS斑块与血清TBIL水平呈负相关，血清TBIL 是CAS 的保护因子。目前，尚缺少总胆红素与CAS 术后ISR 的相关研究，但早在2011年TBIL水平就被可作为冠状动脉支架内再狭窄的独立预测因子［21］，并在后来动物实验中得到进一步验证［22］。

血浆纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）是一种急性时相蛋白，参与凝血过程，是血栓的主要成分。其与颈动脉粥样硬化密切相关［23］，其与白蛋白比值最近被认为与冠状动脉支架后再狭窄密切相关［24］。但目前FIB与CAS术后ISR相关性的研究相对较少。

二者均通过不同的途径参与动脉粥样硬化，但与CAS术后ISR的关系不明确，仍需要更多的临床资料汇总及研究。

2.5 同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）HCY是一种人体内的含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物。HCY 水平较高易引起血管内皮细胞选择性通透功能出现障碍，并促进动脉粥样硬化发生和血栓的形成。并可通过促进血栓素和前列腺素形成影响血小板聚集和凝血因子的活性，这可能有助于动脉粥样硬化形成及动脉成形术后再狭窄的发生。血浆高HCY 水平是心脑血管疾病的重要危险因素，目前大多数研究认为，血浆HCY 水平升高与冠状动脉PCI 术后ISR 密切相关，是ISR 的独立危险因素［25-27］，但一篇收集4 340 例患者的Meta分析提示，高HCY水平会增加冠状动脉血管成形术术后再狭窄的风险，但与支架置入后ISR无显著相关性［28］，考虑与荟萃分析病例选择及数据不充分有一定关系。目前，多数研究集中在HCY与CEA 术后再狭窄的关系上，部分认为高血浆HCY水平与CEA 术后早期再狭窄无明确相关性［29］，另一项对90 例CEA 患者持续2 a 的前瞻性研究提示，HCY 是唯一与术后24 个月内再狭窄的显著相关的参数［30］。而且一项前瞻性研究提示，血清同型半胱氨酸≤10 μmol/L 增加了CEA 术后早期再狭窄的风险［31］，提示低水平HCY也可能与CEA术后再狭窄相关。目前血浆HCY 水平与CAS 相关研究很少，国内小样本研究提示高HCY 可能是CAS 术后ISR的危险因素之一［32］。鉴于目前相关研究太少，血浆HCY水平与CAS后ISR的相关性需要更多的更大样本量的随机对照研究进一步证实。

2.6 血脂无论基础研究还是临床实践均证实血脂是血管动脉硬化斑块形成的主要危险因素之一，有效控制血脂水平，尤其是低密度脂蛋白可预防斑块形成及发展。目前临床监测的血脂主要包括甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。一项单中心的研究提示高胆固醇血症是CAS 术后ISR 的预测因素［33］，同样的既往研究发现，CAS术后1个月高密度脂蛋白＞45 mg/dl 及非空腹甘油三酯水平均可作为术后ISR 独立危险因素［34］。而且部分临床研究提示他汀类药物对预防ISR 有保护作用［35］。关于血脂与CAS后ISR相关研究并不多，可能与动脉粥样硬化只是ISR 的一个原因，需要更多的、大样本的随机对照研究进一步明确二者关系。

3 临床意义

以上讨论了各种血液生化指标对ISR 的预测及临床应用价值。CRP、MPV、NLR、TBIL、FIB、血脂、HCY等血液指标在ISR中有一定的临床价值。尤其是NLR可作为CAS术后ISR的独立预测指标，为临床医师的早期诊疗提供依据。CRP的动态变化亦明显起到预测作用。而MPV值、FIB、TBIL等对预测疾病发生、发展及预后存在争议，需要更进一步的研究。此外，一些影像学研究结果也有一定的预测意义［36］。

由于ISR病因及机制存在多样性，因此部分指标的具体临床意义还存在争议，但现有的研究表明支架置入术后定期检测各种血液生化指标，可以预测血管ISR 的发生，进而采取预防及治疗措施。而且，这些炎症因子及血栓相关指标作为简单易得的指标，即方便快捷又经济实惠，适用于各类人群。同时提示针对炎症因子的某些治疗方案可能对预防CAS术后ISR 有重要的预防作用。目前，针对ISR 患者，重复CAS、CEA、药物涂层球囊或支架仍是进一步处理的选择［37］。

血液生化指标在预测CAS 术后ISR 的发生起到重要的作用，但需要更多研究证实其临床价值。临床医生可采取针对性策略进行预防，同时在学者的不断探索中，CAS术后ISR的疗效也将得到进一步的提升。

本文共同第一作者：张思源，高晓飞